29肾上腺皮质激素类药物

第二十九章肾上腺皮质激素类药物ADRENOCORTICOSTEROIDS昆明医科大学药理学秦渝兵一、掌握：1、糖皮质激素的主要药理作用，临床用途，不良反应及应用注意。2、糖皮质激素的抗炎作用的特点和基本机制；抗炎作用与抗免疫作用的二重性。二、熟悉1、糖皮质激素的体内过程特点、禁忌症、给药方法。2、糖皮质激素用于严重感染的目的和应用原则。三、了解糖皮质激素的化学结构及分类。皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。激素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。①调节机体的主要物质代谢；②调控机体器官的发育和功能；③参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；临床所指仅为糖皮质素皮质结构及功能：球状带—（盐皮质激素）束状带—（糖皮质激素）网状带—（性激素）糖皮质激素(Glucocorticosteroids)一、构效关系：化构：特点：1)共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的双键，C17的羟基；盐皮质素C17位上无羟基2)C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；3)C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；4)C9引入F，C6引入-CH3，抗炎强，H2O，Nacl代谢弱。由此获得了多种新型药物。分类1、天然类：氢化可的松hydrocortisone可的松cortison2、人工合成类：氧化可的松衍生物。二、作用机制：GCS+GR(胞质中)→复合体→胞核→改变功能蛋白合成→效应锌指ZnZn配体结合区DNA结合区Tau1区HSP90等结合区NC可分为三个功能区：1、配体结合区：有与GCS结合位点；2、DNA结合区：有二个“锌指”的特殊结合位点；3、TauI(τ)结合区：与转录调节和核移位有关。3)调节基因转录：GR在核内以二聚体形式存在→与糖皮质激素反应成分的特异DNA序列结合→诱导或抑制基因转录→影响mRNA及功能蛋白的合成。糖皮质激素（GCS）基本作用模式CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受体二聚体（激活）R*R*DNAGRE转录复合体（RNA聚合酶等））pre-mRNAmRNA生物效应功能蛋白细胞浆细胞核编辑（不稳定）CBGIPIPSSIPSSSSSS调节作用方式：①直接调节功能蛋白表达：如脂皮素-1，细胞因子，NO、环氧酶-2②允许作用：除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚，ATⅡ③快速作用：如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。三、生理作用：1、糖代：加速↑糖原异生降低外周组织对G、S的摄取和利用2、蛋代：促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解抑制合成影响生长发育、伤口愈合。负氮平衡血糖↑3、脂代：促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加脂肪重新分布。4、水、盐代谢：长期大量用可致水钠潴留抗VD的作用，降低钙的吸收，促进排泄导致低钙、低磷、脱钙。四、药理作用：1.抗炎作用：非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。1)早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。2)后期：抑制毛细管和成纤维C增生。延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。2.机理：1)抑制炎症细胞功能：①抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走②抑制炎症相关细胞因子(TNE)表达及生物效应；③抑制粘附分子及某些趋化因子的表达→抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；④促进炎症细胞的凋亡。2)抑制炎症介质合成和释放：诱导产生脂皮素(为抑制性蛋白)→→抑制磷酯酶A2活性→↓花生四烯酸生成→↓PG、白三烯类炎性介质合成同时还可抑制磷酯酶A2、环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达→↓相关介质的产生。3)抑制炎症效应：①稳定溶酶体膜—↓释放；②↑血管对儿茶酚的敏感性—↑张力↓通透性；③抑制NOS活性，NO生成↓；作用复杂，认为与以下因素有关：1)↓血管通透性；2)稳定溶酶体膜；3)炎症过程中的酶系统；4)N、单核C、巨噬C的聚集；5)磷酯酶A2的活性；6)阻塞膜孔；7)DNA合成；8)细胞因子的产生与释放；9)诱导ACE降解缓激肽；10)NOS活性，NO生成↓；2.抗免疫作用：作用于免疫过程中多个环节；小剂量抑制细胞免疫；大剂量干扰体液免疫；特点：①抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原；②抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞；③破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC↓3.抗休克抗毒作用：为炎症的一种全身性表现。机理：①↑心血管对儿茶酚的敏感性；↑心肌收缩力↓血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；②稳定溶酶体膜，↓心肌抑制因子的形成。③↑机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素。↓内毒素对机体的损害。五、其他功能系统的作用1.血液系统RBCHb↑pt↑纤维蛋白原的浓度N↑(但功能↓)L↓、M、E↓2.心血管系统：儿茶酚、ATⅡ敏感性↑AS3.神经系统C、N、C兴奋性↑：产生焦虑、抑郁、躁狂等不同表现↓致癫痫阈值，诱导发作4.消化系统：↑胃酸、胃蛋白酶分泌诱发或加重溃疡5.骨骼、肌肉系统：抑制成骨细胞，↑破骨细胞数量、且功能↑；↓Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。6.生长发育：生长迟缓，多方面因素。六、药代动力学特点：P、O注射均有效，80%与皮质激素转运球蛋白结合，10%与白蛋白结合。P、O作用可维持8-12小时。肝、肾功能↓时、游离↑，易致不良反应。肝代、肾排可的松和泼尼松需在肝内转化为氢-考和泼尼松龙后才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后的如氢-考或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大GCS用量。根据半衰期长短可以分四类：七、临床应用：1.替代疗法：垂体功能减退，肾上腺次全术后等。肾上腺皮质功能不全(艾迪生病)Addicson’s2.严重急性感染：严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。先用足量有效的抗菌药，后用激素。一般病毒感染不用，如带状疱疹。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。3.防止某些炎症的后遗症：结脑、脑炎、心包炎、风湿性办膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。4.自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病。1)自身免疫性疾病风湿热、风湿性或类风湿性关节炎，肾病综合征。系统性红斑狼疮，自身免疫性贫血，结节性动脉周围炎等，只缓解症状，采取综合疗法。2)器官移植排斥反应3)过敏性疾病一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。5.休克：早、短、大量突击应用1)中毒性：足量有效抗菌药合用；2)过敏性：首选Adr；3)低血容量：补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时；4)心源性：针对病因治疗。6.血液病：儿童急淋，对非淋效果差，再障、粒C↓症、pt↓症，过敏性紫癜、易复发7.局部应用接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部应用。八、用法和用量1.大剂量冲击疗法：1g日或1g/日，不3-5天或1g/次/4-6次/日2.长期疗法：自身免疫性疾病，白血病等、达效后用最小量维持1)顿服法：一日量一次清晨服用。与内源性分泌昼夜节律重合，↓对内源性分泌功能的抑制作用，昼夜间血浆水平相差4倍之多。2)隔日疗法：将两日量清晨一次服用。3.小剂量替代疗法：艾迪生病，皮质次全术后，以补充体内不足早晨给每日总量的2/3，下午给1/3应激状况时应增加剂量。九、不良反应1.长期应用时：1)医源性皮质功能亢进症：(库欣综合征)必要时对症处理，采用低盐、低糖、高蛋白饮食，适量补钾。2)诱发或加重感染：诱发感染，体内潜在病灶扩散，如TB肾病综合征时。3)诱发或加重溃疡：严重时可致出血或穿孔，诱发胰腺炎或脂肪肝。4)心血管系统：高血压或AS。5)骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓：(+)蛋白质分解，(—)合成，自发性骨折。6)延缓生长发育、致畸：7)其他：精神失常、诱发癫痫。3.停药反应：1)医源性肾上腺皮质功能不全：腺垂体分泌功能要3-5个月才恢复肾上腺对ACTH起反应需6-9个月，长者要1～2年才能恢复，个体差异大停药后1年内遇到应激情况时应及时给予足量GCS。2)反跳现象：不可突然停药。禁忌症：活动性溃疡，胃肠吻合术后，角膜溃疡，高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症，抗菌药不能控制的感染等。药物相互作用：1.酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量。2.与水杨酸盐合用时：↑诱发消化性溃疡的发生率。3.低钾：与利尿药合用时应注意补钾。4.↓降糖药的疗效。5.↓抗疑血药的疗效：加大剂量促皮质激素及皮质激素抑制药AdrenocorticotropicHormoneandCorticalHormoneAntagonists促皮质激素：ACTH应用：1.防皮质功能不全。2.诊断腺垂体一皮质功能水平皮质激素抑制药米托坦：Mitotane能选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗