第13章 治疗心力衰竭的药物

第十三章治疗心力衰竭的药物DrugsUsedforHeartFailure内容提要1.心力衰竭的病理生理学及治疗心力衰竭药物的分类2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药3.利尿药4.β受体阻断药5.强心苷类6.扩血管药7.非苷类正性肌力药教学基本要求掌握肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药、利尿药、β受体阻断药治疗CHF的基本作用原理与应用。熟悉治疗CHF药物的分类，强心苷类对心脏的作用、作用机制、中毒机制、临床应用及不良反应扩血管药治疗CHF的机制。了解非苷类正性肌力药的作用及应用。第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类病因各种原因引起的心脏负荷加重和心肌病变都可导致慢性心功能不全。加重心脏负荷的疾病二尖瓣和主动脉瓣闭锁不全或狭窄肺动脉狭窄高血压病肺动脉高压（如肺气肿）甲状腺功能亢进严重贫血心肌病变风湿性或病毒性心肌炎心肌病（如克山病）心肌缺血或梗塞（冠心病）心肌代谢障碍（维生素B1缺乏）一、CHF时心肌功能及结构变化心功障碍(收缩功能↓①，舒张功能↓⑧)输出量↓神经激素↑(RAA↑④，CA↑)钠水贮留⑤血容量↑静脉淤血血管收缩阻抗↑顺应性↓后负荷↑②血管肥厚、重构⑥心肌β1受体↓⑦心收缩力↓顺应性↓心肌肥大、重构⑥回心血量↑前负荷↑③图13-1心功不全的病理生理学及药物作用的环节RAA：肾素-血管紧张素-醛固酮：CA：儿茶酚胺；①正性肌力药；②减后负荷药；③减前负荷药；④抗RAA系统的药；⑤利尿药；⑥改善心血管病理重构的药物；⑦β受体阻断药；⑧改善舒张功能的药物第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类二、CHF时神经内分泌变化1．交感神经系统激活2．肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活3．精氨酸加压素（AVP）增多4．血液及心肌组织中内皮素（endothelin，ET）增多5．其他第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类三、CHF时心肌肾上腺素β受体信号转导的变化1．β1受体下调2．β1受体与兴奋性G蛋白脱耦联3．G蛋白耦联受体激酶（GRKs）活性增加第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类四、治疗心力衰竭药物的分类1．肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药：卡托普利等。（2）血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗药：螺内酯。2．利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等。3．β受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等。4．强心苷类药：地高辛等。5．扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6.非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药【治疗CHF的作用机制】1．降低外周血管阻力降低心脏后负荷。2．减少醛固酮生成减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。3．抑制心肌及血管重构。4．对血流动力学的影响。5．降低交感神经活性。第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药ACE抑制药可抑制体循环及局部组织中AngⅠ向AngⅡ的转化，使血液及组织中AngⅡ含量降低，从而减弱了AngⅡ的收缩血管作用，ACE抑制药还能抑制缓激肽的降解，使血中缓激肽含量增加，缓激肽可促进NO和PGI2生成，发挥NO和PGI2的扩血管、降低心脏后负荷作用。ACE抑制药可减少醛固酮生成减轻钠水潴留，降低心脏前负荷;抑制心肌及血管重构;降低全身血管阻力，增加心搏出量，改善心脏的舒张功能，降低肾血管阻力，增加肾血流量；降低交感神经活性等。ACE抑制药对各阶段心力衰竭者均有有益作用，故现已与利尿药一起作为治疗心力衰竭的一线药物广泛用于临床，特别是对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛。第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药【临床应用】二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药本类药物可直接阻断AngⅡ与其受体的结合，发挥拮抗作用。它们对ACE途径产生的AngⅡ及对非ACE途径，如糜酶（chymases）途径产生的AngⅡ都有拮抗作用；因拮抗AngⅡ的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构。本类药物对CHF的作用与ACE抑制药相似，不良反应较少，常作为对ACE抑制药不耐受者的替代品。第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药三、抗醛固酮药临床研究证明，在常规治疗的基础上，加用螺内酯（spironolacton）可明显降低CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，但与ACE抑制药合用则可同时降低AngⅡ及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳。第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药利尿药在心衰的治疗中起着重要的作用，目前仍作为一线药物广泛用于各种心力衰竭的治疗。利尿药促进Na+、H2O的排泄，减少血容量，降低心脏前负荷，改善心功能；降低静脉压，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。第三节利尿药轻度CHF:单用噻嗪类；中、重度CHF:袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用；单用噻嗪类疗效不佳者:袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用；严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者:静脉注射呋塞米。留钾利尿药作用较弱，多与其它利尿药如袢利尿药等合用，能有效拮抗RAS激活所致的醛固酮水平的升高，增强利尿效果及防止失钾，还可抑制胶原增生和防止纤维化。第三节利尿药通过阻断心脏β受体、拮抗过量儿茶酚胺对心脏的毒性作用，改善心肌重构，减少肾素释放，抑制RAS，上调心肌β受体恢复其信号转导能力，改善β受体对儿茶酚胺的敏感性。此外，β受体阻断药具有明显的抗心肌缺血及抗心律失常作用，后者也是其降低CHF病死率和猝死的重要机制。第四节β受体阻断药心衰时应用β受体阻断药虽有抑制心肌收缩力，加重心功障碍的可能，但对卡维地洛（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）和美托洛尔（metoprolol）的临床试验证明，长期应用可以改善CHF的症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率。目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药。第四节β受体阻断药【治疗CHF的作用机制】1．拮抗交感活性2．减慢心率和减少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室的舒张功能，改善CHF时的血流动力学效应。3.抑制RAAS，减轻心脏前后负荷【临床应用】β受体阻断药主要用于扩张型心肌病。对扩张型心肌病及缺血性CHF，长期应用可阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率。故应注意选择适应证，应用时宜从小剂量开始，并与强心苷合并应用，以消除其负性肌力作用。第四节β受体阻断药第五节强心苷类OOHHHHOHCH3HCH3OOH136121417内酯环甾核苷元图13-2强心苷的化学结构OCH3OHOH3强心苷是一类选择性作用于心肌，增强心肌收缩力的苷类化合物。主要来源于植物。主要来源于植物，如玄参科的紫花洋地黄、毛花洋地黄，夹竹桃科的康毗毒毛旋花，故又称洋地黄类(digitalis)药物。国产植物夹竹桃、羊角拗、铃兰、万年青、福寿草和动物药蟾酥中都含有强心苷的成分。【体内过程】【药理作用】（一）对心脏的作用1．正性肌力作用：①提高心肌收缩最大张力及心肌最大收缩速率，使心肌收缩有力敏捷；②增加CHF心脏的心搏出量。对正常心脏有正性肌力作用，但同时收缩血管，提高外周阻力，心搏出量不增加。对CHF者，产生正性肌力作用后，通过直接与间接反射作用，消除了过高的交感神经张力，无明显的外周血管收缩作用，心搏出量增加。同时心率减慢，舒张期相对延长，回心血量增加，心搏出量也增加。第五节强心苷类第五节强心苷类③减少CHF心肌耗氧量。正常心脏因药物加强心肌收缩性，心肌耗氧量增加。CHF心脏，由于搏出量增加，室壁肌张力下降，使心肌氧耗量降低的程度超过正性肌力所增加的耗氧量，加上负性频率作用，因此心肌总耗氧量明显下降。强心苷正性肌力作用的机制APNKA[K+]iNCE[Ca2+]i[Na+]iNKA=Na+-K+-ATP酶AP=动作电位NCE=钠钙双向交换图13-3强心苷作用机制示意图(一)强心苷3Na+2K+第五节强心苷类强心甙能特异地与细胞膜Na＋，K＋—ATP酶结合。治疗量，部分抑制酶的活性（约20%），使Na＋泵失活，细胞内Na＋增多，K＋减少。再通过Na＋—Ca2＋双向交换机制，使细胞内Ca2＋量增加。强心甙抑制Na＋，K＋—ATP酶，增加心肌细胞内Ca2＋含量，产生正性肌力作用。正性肌力作用机制第五节强心苷类2.减慢心率作用3.对心肌电生理特性的影响（二）对神经和内分泌系统的作用第五节强心苷类对神经内分泌系统的调节作用是洋地黄对CHF的疗效胜过其他正性肌力药的主要原因。（三）利尿作用主要是心功能改善后增加了肾血流量和肾小球的滤过功能。此外，强心苷可直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，促进钠和水排出，发挥利尿作用。（四）对血管的作用【不良反应及防治】1．心脏反应（1）快速型心律失常（2）房室传导阻滞（3）窦性心动过缓2．胃肠道反应3．中枢神经系统反应及视觉障碍眩晕、头痛、疲劳、失眠，黄视症、视物模糊等第五节强心苷类中毒时，严重抑制Na＋K＋—ATP酶，使细胞内Na＋、Ca2＋明显增加，K＋明显减少。Ca2＋超负荷后去极心律失常失K＋MDP自律性强心甙中毒机制1.考来烯胺、新霉素在肠中与地高辛结合，妨碍其吸收，降低血药浓度。2.奎尼丁从组织中置换地高辛，使90％患者的血药浓度提高1倍。3.胺碘酮、维拉帕米、丙胺太林、四环素、红霉素使强心甙血药浓度升高。4.排钾利尿药低血钾，加重毒性，注意补钾。药物相互作用一、扩血管药治疗CHF的机制1.扩张静脉，使静脉回心血量减少，降低心脏的前负荷，进而降低肺楔压、左心室舒张末压（LVEDP）等，缓解肺部淤血症状；2.扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的后负荷，增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。第六节扩血管药二、常用于治疗CHF的扩血管药硝酸酯类：硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate）肼屈嗪（hydralazine）硝普钠（nitroprussidesodium）哌唑嗪（prazosin）第六节扩血管药三、用于治疗CHF的扩血管新药：奈西立肽奈西立肽(nesiritide)是用基因重组技术制得的内源性脑利钠肽（brainnatriureticpeptide,BNP）的人工合成品，该制剂有利尿作用和增加血管平滑肌细胞内cGMP含量，降低动、静脉张力的作用。t1/2短(18min),临床上先静脉注射,然后静脉点滴维持疗效。第六节扩血管药波生坦波生坦（bosentan)是竞争性的内皮素受体阻断药，口服有效，临床现用于肺动脉高压的治疗。波生坦对动物心力衰竭模型有改善作用，对临床病例的研究尚未得出最后结论。第六节扩血管药非苷类正性肌力药包括β受体激动药及磷酸二酯酶抑制药等。由于这类药物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常规治疗用药。一、儿茶酚胺类多巴胺（dopamine）多巴酚丁胺（dobutamine）异布帕明（ibopamine第七节非苷类正性肌力药二、磷酸二酯酶抑制药米力农（milrinone，甲氰吡酮）和氨力农（armrinone，氨吡酮）维司力农（vesnarinone）匹莫苯（pimobendan）第七节非苷类正性肌力药