胆碱受体阻断药 2010--zhangyan

1郑州大学基础医学院药理学教研室第八、九章胆碱受体阻断药cholinoceptorblockingdrugs定义：能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用.按对M和N-R作用的选择性及临床主要用途分为：1、M-R阻断药：阻断M-R,发挥抗M样作用非选择性M-R阻断药:阿托品M1-R阻断药：哌仑西平M2-R阻断药：tripitramineM3-R阻断药：达非那新2、N-R阻断药：N1-R阻断药（神经节阻断药）：选择性阻断神经节细胞上N1-R，主要降低血压，代表药:美加明N2-R阻断药（神经肌肉阻断药）：选择性阻断骨骼肌运动终板突触后膜上N2-R，表现为骨骼肌松弛，主要用作全麻辅助药，代表药:琥珀胆碱、筒箭毒碱第一节M胆碱受体阻断药一、阿托品及阿托品类生物碱常用药物：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱颠茄曼陀罗莨菪东莨菪碱山莨菪碱阿托品托品酸硷基[体内过程]叔胺类生物碱口服吸收迅速，F为50%分布于全身组织，可通过血脑屏障和胎盘屏障排泄快：t1/2为2~4h,大部分随尿排出(其中50%~60%为原形，其余代谢物）,少量随乳汁和粪便排出房水中消除慢★阿托品atropine1.可竞争性地拮抗ACh或其他M胆碱受体激动药对M受体的激动作用2.对M-R高特异性，但对亚型选择性低3.大剂量对N1也有阻断作用4.对外源性ACh作用强[作用机制]1.腺体：抑制腺体分泌汗腺、唾液腺最敏感，其次为泪腺和呼吸道腺体2.眼：扩瞳:松弛瞳孔括约肌，使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌占优势而扩瞳升高眼压：瞳孔扩大，虹膜退向四周边缘，前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，使眼压升高调节麻痹：睫状肌松弛退向边缘，悬韧带拉紧，晶状体变扁平，折光度降低，易于看远物，视近物模糊3.平滑肌：解痉松弛胃肠道、膀胱迫尿肌作用较强，胆管、输尿管、支气管平滑肌较弱，子宫平滑肌影响小[药理作用]4.心血管系统心率：小剂量，较大剂量↑房室传导：拮抗传导阻滞、心律失常血管与血压：小剂量：无显著影响大剂量：皮肤血管扩张5.中枢神经系统：较大剂量（1-2mg）：轻度兴奋延脑和大脑5mg，兴奋作用↑中毒剂量（10mg以上）：中枢中毒症状[临床应用]1.解除平滑肌痉挛：胃肠绞痛,膀胱刺激症状,小儿遗尿症2.抑制腺体分泌：(1)用于严重的盗汗及流涎症(2)用于全身麻醉前给药3.眼科:(1)虹膜睫状体炎(2)检查眼底(3)验光配镜4.缓慢型心律失常:窦性心动过缓；窦房阻滞；房室传阻滞5.抗休克:感染中毒性休克6.解救有机磷酸酯类中毒:及早、足量、反复-------阿托品化常见不良反应有口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。剂量增加不良反应逐渐加重，甚至出现明显中枢中毒症状。中枢兴奋现象严重，呼吸加快加深，出现谵妄、幻觉、惊厥等严重中毒，可由中枢兴奋转入抑制，产生昏迷和呼吸麻痹。最小致死量成人为80~130mg，儿童约为10mg。过量中毒救治原则为对症治疗；中毒解救药：毛果芸香碱，新斯的明，毒扁豆碱。当解救有机磷酸酯中毒而用阿托品过量时，不宜用新斯的明和毒扁豆碱。[禁忌症]青光眼、前列腺肥大、幽门梗阻、心动过速[不良反应]阿托品作用与应用(助记）•解痉•止泌•扩瞳•快心/扩管•兴奋(中枢)•解毒人工合成品为654-2特点：1）对抗Ach所致的平滑肌痉挛和心血管系统抑制作用较阿托品弱；2）对抑制唾液分泌和扩瞳作用仅为阿托品的1/20~1/10；3）不易透过血脑屏障，中枢兴奋作用弱；4）较高剂量可缓解微血管痉挛，改善微循环。其它阿托品类生物碱:山莨菪碱Anisodamine，6545）不良反应较阿托品少，故已广泛代替阿托品用于胃肠绞痛及感染中毒性休克。[特点]1.中枢作用与阿托品不同，抑制中枢神经系统作用强：治疗剂量→镇静，较大剂量→催眠，大剂量→麻醉。2.外周作用与阿托品类似，抑制腺体分泌的作用较阿托品强；散瞳和调节麻痹作用迅速，消失快，与阿托品相似或稍弱；对心血管系统的作用较弱。3.用于麻醉前给药，防治晕动病，震颤麻痹，止吐东茛菪碱（Scopolamine）二、阿托品的合成代用品1.合成扩瞳药:后马托品、托品卡胺、环喷托酯、尤卡托品------扩瞳作用快、持续短，主要用于眼科检查2.合成解痉药溴丙胺太林（普鲁本辛）：季铵类,对胃肠道M受体的选择性较高，并能不同程度地减少胃液分泌。主要用于治疗胃、十二指肠溃疡，胃肠痉挛，泌尿道痉挛，遗尿症，妊娠呕吐等。贝那替秦（胃复康）：叔铵类，缓解平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，还具有安定作用，可用于治疗伴有焦虑症的溃疡病、肠蠕动亢进、膀胱刺激症。3.选择性M受体阻断药哌仑西平：M1、M4受体阻断药，不易进入中枢，可选择性阻断胃壁细胞上的M1受体，抑制胃酸及胃蛋白酶分泌，用于治疗消化性溃疡。药物浓度（％）扩瞳作用调节麻痹作用高峰（min）消退（天）高峰（min）消退（天）硫酸阿托品1.030～407～101～37～12氢溴酸后马1.0～2.040～601～20.5～11～2托品托吡卡胺0.5～1.020～400.250.50.25环喷托酯0.530～50110.25～1尤卡托品2.0～5.0301/12～1/4（无作用）几种扩瞳药滴眼作用的比较一、N1胆碱受体阻断药（神经节阻断药）（ganglionicblockingdrugs）第二节N胆碱受体阻断药能与神经节的Nl受体结合，竞争性地阻断ACh与其结合，使ACh不能引起神经节细胞除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。这类药物对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，因此其具体效应常视两类神经对该器官支配以何者占优势而定。美卡拉明（美加明）mecamylamine口服樟磺咪芬trimetaphan静脉滴注[作用与应用]阻断神经节N胆碱受体，血管扩张，血压显著下降。偶用于其他降压药无效的急进性高血压和高血压危象。不做常规降压药。主要与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合后，阻断神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛。亦称为神经肌肉阻滞药，为全麻用药的重要组成部分。按其作用机制不同，可将其分为两类：除极化型肌松药(depolarizingmuscularrelaxants)琥珀胆碱非除极化型肌松药(nondepolarizingmuscularrelaxants)筒箭毒碱depolarizingmuscularrelaxants二、N2-胆碱受体阻断药（骨骼肌松弛药）（skeletalmuscularrelaxants）又称为非竞争型肌松药作用机制：分子结构与ACh相似，能产生与ACh相似但较持久的除极化作用，使神经肌肉接头后膜的N2胆碱受体不能对ACh起反应，从而使骨骼肌松弛。与（一）除极化型肌松药①用药后常见短暂的肌束颤动；与药物对不同部位的骨骼肌除极化出现的时间先后不同有关；②连续用药可产生快速耐受性；③抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗此药物的肌松作用，反而能增强，因此过量时不能用新斯的明解救；④治疗量无神经节阻断作用。（目前临床应用的除极化型肌松药只有琥珀胆碱。）作用特点:琥珀胆碱（Suxamethonium，司可林scoline）•不稳定，碱易破坏;•药动学口服不吸收,须连续静滴,可被血浆和肝中的假性胆碱酯酶水解;•静注后20s肌颤，1mim内肌松(颈肩腹肢)，5min消失,可静滴维持；大剂量兴奋迷走N,心缓心停血压下降,阿托品可对抗;琥珀胆碱（Suxamethonium，司可林scoline）临床应用松弛咽喉肌，以利插管，如气管内插管、气管镜、食道镜和胃镜检查；浅麻醉辅助用药。不良反应(1)窒息：过量易致呼吸肌麻痹，多见于遗传性缺少AChE的病人。(2)眼内压升高：使眼外骨骼肌短暂收缩，引起眼内压升高，故禁用于青光眼等。(3)肌束颤动肌肉疼痛：肌松作用前短暂肌束颤动，用药后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续3~5天。(4)血钾升高:持续去极化，释放K+入血。禁用于烧伤、广泛软组织损伤、偏瘫、脑血管意外和肾功能不全伴有高血钾的患者。(5)其它：腺体分泌增加，组胺增加，恶性高热。(6)不能与骨骼肌松弛药合用，合用会增加本药的呼吸肌麻痹，如氨基糖苷类抗生素（链霉素）和肽类抗生素（多粘菌素B）(7)禁用于遗传性血浆假性胆碱酯酶活性降低的患者、严重肝功能不良、营养不良和电解质紊乱患者。又称竞争型肌松药（competitivemuscularrelaxants）作用机制：本类药物能与Ach竞争神经肌接头的N2受体，阻断Ach对N2受体的激动作用而使骨骼肌松弛。其本身不引起突触后膜的去极化抗AchE药（新斯的明）可拮抗其肌松作用。因本类药物代谢不受AchE的影响。（二）非除极化型肌松药①骨骼肌松弛前无肌兴奋现象；②其作用可被同类肌松药增强；③吸入性全麻药和氨基苷类抗生素能增强和延长此类药物的作用；④抗胆碱酯酶药新斯的明可对抗其肌松作用；⑤兼有程度不等的神经节阻断作用和释放组胺的作用。作用特点:是南美印地安人用数种植物制成的植物浸膏箭毒（curarc）中提取出的生物碱，右旋体具有活性，是临床应用最早的典型非去极化型肌松药。1.iv筒箭毒碱，4-6min产生肌松作用,眼→头颈部→躯干四肢→膈肌→呼吸肌麻痹而死亡解救：人工呼吸和注射新斯的明。利用肌松作用可作为麻醉辅助药以获得满意的肌肉松弛，便于手术进行，用于胸腹手术和气管插管等。2.剂量大可引起心率减慢,血压下降,支气管痉挛,唾液分泌过多。原因：阻断神经节和促进组胺释放。现已少用。3.重症肌无力,支气管哮喘和严重休克患者禁用.10岁以下儿童高敏反应较多,不宜使用。筒箭毒碱（d-tubocurarine）复习题：1.阿托品的作用、应用2.毛果芸香碱的作用和应用3.新斯的明为什么可用于重症肌无力？