脑出血的防治：挑战与策略-张苏明

LOGO脑出血的防治：挑战与策略华中科技大学同济医学院附属同济医院张苏明LOGO脑出血诊治研究三十年脑出血（ICH）是脑卒中疾病中在全球范围内致残率、致死率最高的疾病。因脑卒中入院的患者中，10%-30%是因脑出血入院，发病30天内死亡率高达30-55%。具有早期神经功能不稳定和恶化的倾向与风险。近半数死亡发生在急性期，特别是前48小时。在我国，脑出血占脑卒中的比率远高于欧美国家，某些地区高达50%，使全社会在这一领域中陷入严重困境。LOGO出血性卒中的一级预防对各种证据充分的可干预危险因素进行干预是一级预防的核心问题，但相对于缺血性卒中，出血性卒中危险因素的研究相对滞后。一级预防的长期依从性都相对较低，因此有必要建立一种预防性卫生服务体系。提高医务工作者和公众的认知和觉悟。年龄、性别、种族和家族史等不可干预危险因素，应同样引起我们的重视LOGOSTICH实验：外科治疗在改善症状、清除血肿上或有效但对预后并无更好影响脱水降颅压支持治疗去骨瓣减压术开颅血肿清除术定向血肿抽吸术内科外科脑出血治疗方法研究对亚组的分析显示某些特定病人可能从手术获益提示进一步进行更多更精确设计的随机临床研究的必要突出了根据患者具体情况，实施个体化治疗方案的重要性LOGO一、入院前及急诊处理快速诊断及时评估1.建立ICH诊疗的绿色通道2.早期进行神经影像学检查，为评估提供证据3.建立ICH诊治流程，以提供标准化整体治疗4.最新研究发现血肿的扩大往往先于急诊科的治疗，进而提示了院前干预的重要性。1.发现影响病情持续进展的因素2.发现可预测较差长期预后的证据一项最新研究认为：在症状开始后的4.5小时内用血清GFAP水平区分脑出血和脑梗死结果是准确的。有望成为一种全新的入院前检测手段，为疑似卒中病人的快速分类诊治带来便利。LOGO影像学及病因学诊断1.神经影像学证据是必须的2.MRI和CT血管造影、静脉造影3.导管血管造影近来有研究表明CT脑血管造影“斑点征”评分是有力的血肿扩大预测因素，是住院死亡率的独立预测因素，也是判断长期预后的指标。研究证实：临床医生的决策与ICH患者的预后直接相关。LOGO二、止血药物治疗识别潜在的凝血异常并尽快予以纠正非常重要。1.联合凝血酶原复合物（PCCs）2.重组凝血因子Ⅶa（FⅦa）3.维生素K4.新鲜冰冻血浆5.血小板LOGO现有止血治疗目标和结局改善证据缺乏1.早期联合应用PCCs和重组FⅦa有望成为新的治疗选择2.抗凝药相关的脑出血应以最快速度纠正INR值3.但不推荐用重组的FⅦa纠正华法令导致的凝血异常4.维生素K仅能作为辅助治疗5.不推荐早期应用新鲜冰冻血浆6.输注血小板的效果和安全性尚未可知7.同时，ICH患者血栓形成风险在升高有血栓形成高危因素的脑出血患者，重新使用抗凝药的时间—AHA推荐为脑出血后7-10天，ESO推荐为脑出血后10-14天。LOGO三、脑保护及其他药物治疗药物治疗最根本的问题是缺乏行之有效、特异性的靶向治疗，因为具体靶点尚不明确。1.对ICH损伤的病理生理机制认识不够再强的观察数据，最先进的影像学分析都未能鉴定出脑出血时缺血半暗带的存在。血肿扩大与血肿周围水肿之间的关系，二者与继发神经血管单元损伤及预后之间的机制尚不明确。如同面对一个“黑箱”，我们手段有限，知之甚少。LOGO2.目前脑保护及其他药物治疗的研究进展有：（1）铁离子螯合剂去除血肿导致的铁沉积，从而减少损伤，去铁胺疗效评价的临床试验正在进行中。（2）利用缺氧诱导因子和脯氨酸羟化酶通路作为干预靶点（3）血肿清除中小胶质细胞和巨噬细胞的作用（4）自吞噬机制可能应用于防止ICH相关细胞的损伤中缺血性卒中脑保护的STAIR（ElementsoftheStrokeTherapyAcademicIndustryRoundtable）标准对于出血性卒中也同样重要。脑出血较缺血性卒中关于神经保护药的研发可能更有成果，因为ICH的临床转归并非复杂多变的，生物学上的反应更容易检测，治疗窗也更宽。LOGO四、监测护理与并发症管理血压1.研究表明收缩压高于140-150mmHg者预后较差，但也有证据表明收缩压低于120mmHg也与较差临床预后相关。死亡率与血压关系呈“U”型分布。2.虽然目前多数证据支持降压治疗，但降压目标、疗程及是否早期降压均未可知。目前认为脑出血后收缩压在150-220mmHg，快速降至140mmHg可能至少是安全的。两项大规模有效性研究INTERACT2和ATACH2正在进行中。LOGO血糖1.高血糖提示更高的死亡率和更差的临床预后。2.过于严格的控制血糖可能造成全身或脑组织低血糖从而增加死亡风险。3.尽管降糖目标、疗程以及时机尚未可知，但一般认为脑出血后应维持血糖在正常水平。4.脑出血后血糖水平高于140mg/dl(7.8mmol/L)应给予胰岛素治疗。LOGO体温管理1.有证据表明发热与不良预后相关。2.研究发现诱导性低体温可以减小血肿周围水肿。3.但目前尚无可靠临床随机实验证实降温治疗可以改善临床预后。4.脑出血后体温高于38.3℃应给予降温处理，若发现感染应使用合适的抗生素治疗并积极降温。LOGO其他并发症的防治脑出血后1-4天给予小剂量低分子量肝素或普通肝素可以预防深静脉血栓形成，并且可能是安全的。脑出血后抗癫痫治疗能否获益尚存在争议。不推荐使用药物预防性抗癫痫治疗。脑出血患者出现贫血，输入红细胞可以增加30天存活率。能否改善长期预后尚不明确。LOGO颅内压监测1.只有很少的研究关注ICH患者颅内压升高的情况和颅内压的管理。2.是否及如何监测和控制颅内压证据不足。3.之前的建议均借鉴于颅脑损伤指南。4.根本问题在于缺乏有效且经济的监测方法。LOGO侵入性监测方法优点：准确缺点：有感染风险昂贵颅内压监测方法非侵入性监测方法优点：无创缺点：准确性欠佳急需开发能够无创、直接、实时动态并精确监测的方法，制备具有合适性价比又利于床边操作的设备。LOGO五、手术及微创治疗手术指征手术时机虽有建议中青年ICH患者血肿较大不适宜保守治疗者行手术治疗，但推荐意见尚不确定。脑叶出血超过30ML，血肿距离皮层1cm可考虑行手术治疗。脑室出血伴脑积水患者，出现进行性加重的意思水平下降可行侧脑室外引流术。发病后1-4天内手术的各相关研究并未显示改善临床预后，早期手术时机尚未达成共识。LOGO术式选择1.侧脑室导管引流：主要针对脑室内出血难点：如何保持导管畅通并持续缓慢清除出血合并使用溶栓药物的有效性未见研究确认。2.开颅直接清除血肿：与出血部位深度有关浅表ICH：手术的优势还需要更多的临床研究来进一步证实血肿据皮质表面超过1cm的ICH：STICH显示内科治疗预后更好丘脑和脑桥血肿：不建议手术清除LOGO3.微创手术治疗：（1）国际上褒贬不一STICH试验、SICHPA试验（2）国内现状：徒手盲穿、循证医学证据稍显不足开发立体定位导航系统十分必要最新公布的MISTIE二期试验结果显示：MIS表现了与内科治疗一样安全且不需要开颅，可能使脑出血患者获利因为其具有效的血肿清除同时具小的组织损伤。进一步的三期临床试验如果能确定更好的临床收益将会改变现有的治疗程序，毕竟目前大部分患者都没有进行微创治疗。LOGO六、预后复发控制预后预测预防复发十分必要但可靠性存疑1.高血压是目前已知的预防ICH复发最重要的可干预因素。2.口服抗凝药的ICH患者需要重新权衡风险收益比。3.有ICH病史又需应用大剂量阿托伐他汀的患者也需更多证据来权衡风险收益比。LOGO展望总的来说，进行积极和综合的医学干预，对脑出血的预后十分重要。最新研究表明：少量脑出血患者通过有效的医学干预可以获得很好的长期生存。大量出血患者虽疗效不确定，但仍不应该放弃治疗。LOGOICH诊治各方面的不确定性归根结底与不清楚血肿及血肿周围水肿组织的病理生理机制有关。大力发展新技术、新治疗方法，才能解决脑出血诊治中的各项难题。LOGO卒中登记流行病学调查开发经济实用的设备监测颅内各指征追踪国际相关研究弄清我国脑出血的现状与特点，存在的问题，以进一步寻求改进治疗路径的线索与方向获得更多的实验理论性的信息，以打开血肿病理生理机制与治疗学偶联的黑箱。在多元信息背景下完成细分层次的相关系列临床循证医学试验研究，力求获得高层级的循证证据。LOGO穿刺针立体定位导航治疗系统实时颅内压监测开展正确方式的引流局部脑血流、温度、血氧饱和度监测血肿性状信息、生物标志物、分子病理标记物检测化解血栓，减压，局部低温以及其他介入技术防止血肿扩大最终以实现基础理论和临床治疗技术上的双突破LOGO