氢化可松生产工艺new

1氢化可的松的生产工艺◎概述◎合成路线及其选择◎生产工艺原理及其过程◎原辅材料的制备、综合利用与污染物治理2氢化可的松（Hydrocortisone)化学名11,17，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮氢化可的松又称皮质醇(Cortical)。按照结构特征归属为5α-孕甾烷。它是由A,B.C和D四环稠合而成的环戊烷并多氢菲的四环基本骨架，氢化可的松(9-1)的定位规则,环上C8、C9、C10、C11、C13、C14、C17均为手性碳。3物化性质:氢化可的松为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。熔点212～222℃,熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇(1:40)和丙酮(1-:80)。本品用无水乙醇溶解并定量稀释成每毫升中含10mg的溶液，其比旋度为+160～169o。4主要药理作用：能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺(xian)皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。副作用：对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直不减其重要作用。5氢化可的松体内由脊椎动物的肾上腺皮质产生，内源性氢化可的松生物合成途径是由胆固醇(Choletenol)经17α-羟基黄体酮在酶催化下生物转化而成。人们最初只能通过繁杂的提取方法从肾上腺皮质组织中得到很少量的氢化可的松。在阐明其结构后，逐步发展出一些新的生产途径，这些途径的特点是化学合成步骤与微生物转化相结合。6氢化可的松的合成始见于1950年，Wendler等用化学合成法合成氢化可的松。全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。即从天然产物中获取含有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得。选择经济的天然来源产物作为甾体药物合成原料始终是国际制药工业的一个重大研究课题甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆固醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。7薯芋皂素剑麻皂素番麻皂素豆甾醇β-谷甾醇8薯芋皂素立体构型与氢化可的松一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为△4-3-酮的活性结构。合成工艺已相当成熟。我国薯芋皂素资源丰富，产量仅次于墨西哥。薯芋皂素是半合成工艺方法的主要起始原料，60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，国内制药企业仍以薯芋皂素为半合成起始原料。剑麻皂素和番麻皂素等资源在我国也很丰富，但尚未充分利用。近年来,由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、β-谷甾醇作原料的比例已上升。9薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知需除去薯芋皂素中的E环(四氢呋喃环)、F环(四氢吡喃环)，而薯芋皂素经开环裂解去掉E,F环后，即能获得理想的关键中间体—孕甾双烯醇酮醋酸酯从孕甾双烯醇酮醋酸酯到氢化可的松的化学结构，除将C-3羟基转化为酮基，使C-5,6双键位移至C-4,5位外，需引入3个特定的羟基即11,17,21-位羟基。孕甾双烯醇酮醋酸酯氢化可的松10这些基团的转化和引入，有的较易进行，如:C-3的羟基经氧化可直接得到酮基，且发生氧化反应的同时还伴有△5双键的转位。C-21位上含有羰基α-活泼氢，可经卤代后再转化为羟基;利用键的存在，可经环氧化反应转化为C-17羟基，并且利用甾环的立体效应使C-17羟基恰好成为α-构型。∵在C-11位周围没有活性官能团的影响，欲应用纯化学方法在C-11引入β-构型羟基异常困难。一般应用微生物氧化法进行转化。微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位置上进行羟基化反应。11在甾体药物生产中，C-11位的羟基化最为重要，C-11位上含氧官能团对可的松类药物的疗效是不可缺少的。微生物在C-11位上的羟基化反应有11-α羟基化和11-β羟基化两种。本章主要阐述的两条工艺路线都以薯芋皂素为起始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯环氧化得到环氧物中间体后，再经沃氏氧化(Oppenauer氧化)得到16α,17α-环氧黄体酮。由16α,17α-环氧黄体酮合成氢化可的松，根据C-11位上的羟基化反应的不同，即关键中间体不同，将制备氢化可的松的两条合成路概述如下:12薯芋皂素孕甾双烯醇酮醋酸酯环氧物中间体16α,17α-环氧黄体酮131、经可的松乙酸酯(17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-乙酸酯)的合成路线许多霉菌，特别是根霉和曲霉普遍具有11-a羟基化能力而且转化率较高。例如黑根霉菌、蓝色梨头霉等;黑根霉菌可专一性地在16α,17α-环氧黄体酮的C-11位引入α-羟基，因其构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮，得到可的松乙酸酯(17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-乙酸酯)后，缩氨脲保护C-11,C-20上酮基;再用硼氢化钾对其进行不对称还原，将C-11位酮基还原为β-羟基;脱去C-11,C-20位上保护基和水解C-21的乙酰基，可得氢化可的松。14可的松乙酸酯的合成以薯芋皂素为原料经以下反应制备得到。由黑根霉菌先在16α,17α-环氧黄体酮的C-11位上引入α-羟基，再用铬酐乙酸把C-11位α-羟基氧化为酮基，然后溴代、开环，经氢气/兰尼镍(RanevNi)消除溴原子，碘代置换，得可的松乙酸酯。黑根霉菌16α,17α-环氧黄体酮(9-10)α-羟基氧化为酮基9步:α-羟基15开环加氢消除溴原子碘代置换可的松乙酸酯16β-羟基氢化可的松可的松乙酸酯缩氨脲硼氢化钾水解C-21的乙酰基不对称还原172、经化合物S(17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯)的合成路线1952年，Peterson首先发现11β-羟基化，即通过弗氏链霉菌(Streptomycesfredial)将化合物S(17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，ReichsteinS,9-12)C11上引入β-羟基，一步发酵转化为氢化可的松，这是制药工业上非常有价值的合成路线。1955年通过改变菌种，使用布氏小克银汉霉(Cunninghamellablkesllaua)将转化率提高到65%;后来又用新月弯孢霉(Carvularialunata)作为菌种，转化率可达到80%～90%。我国生产氢化可的松也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨头霉(AbsadiaOrchaidis)，转化率为70%左右。18由16α,17α-环氧黄体酮经溴化开环、氢解除溴，碘代置换，得到化合物S溴化开环氢解除溴化合物S碘代置换环氧黄体酮5步:19化合物S(17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，ReichsteinS,9-12)C11上引入β-羟基，一步发酵转化为氢化可的松化合物S蓝色梨头霉氢化可的松20目前我国主要采用经化合物S并用蓝色梨头霉氧化合成氢化可的松的工艺路线，该路线合成工艺成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其各个步骤收率达到国际先进水平。这些年来也有其他方法见诸报道，例如，以化合物S为基质，由新月弯孢霉转化，在C-11引入β-羟基，得到氢化可的松，但是还有14α-位羟基副产物产生。如采用17-乙酰氧基化合物S，因立体效应可使14α-位羟基副产物不能产生，该法氢化可的松的收率达70%。21生产工艺原理及其过程以薯芋皂素为起始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯,16α,17α-环氧黄体酮、化合物S(17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，ReichsteinS)等中间体制取氢化可的松的生产工艺路线如下:1、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸酯的制备⑴工艺原理氧化开环，水解，消除等过程①加压消除开环22薯芋皂素酸碱的协同催化下螺环缩酮的形式相连形成双键醋酸酯(Ⅰ)乙酰阳离子控制水份反式双竖键23原工艺使用吡啶或甲基吡啶盐酸盐与醋酐作用，在常压下开环，经改革为加压下用醋酐-冰醋酸开环，加压能提高反应温度，有利于消除反应的进行。乙酰阳离子作为Lewis酸与吡喃环(F环)上的氧结合。为此必须控制反应中原辅材料中的水份。24②氧化开环氧化开环指△20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是铬酐(实际是铬酐在稀醋酸溶液中形成的铬酸)。双键的氧化一般不停留在二醇化合物阶段，而是继续氧化断链为酮，即E环开裂。铬酰阳离子铬酐双酮化合物25(3)水解-1，4消除在酸性质子的作用下，C-20酮发生烯醇化，当其回复为酮时，则发生1,4消除。生成双烯醇酮醋酸酯和4-甲基-5-羟基戊酸酯(Ⅸ)。双烯醇酮醋酸酯烯醇化1,4消除4-甲基-5-羟基戊酸酯(Ⅸ)双酮化合物酸性质子的作用下烯醇回复为酮时26由上述反应原理，薯芋皂素经裂解消除开环、氧化开环和1,4消除反应，除去了E环和F环，得到了双烯醇酮乙酸酯。⑵工艺过程1)醋酸酯(Ⅰ)合成:将薯芋皂素,醋酐、HAC投反应罐内，后抽真空排除空气。当加热至125℃时，开压缩空气使罐内P=3.9x105～4.9×105Pa(4～5kg/cm2),T=195～200℃。关压力阀，反应50min反应毕，冷却2)双酮化合物(Ⅱ)合成:加入HAC，用冰盐水冷至＜5℃，投入预先配制的氧化剂(由铬酸、乙酸钠和水组成)，反应罐内急剧升温，在60～70℃下保温反应20min，加热到90～95℃，常压蒸馏回收乙酸，再改减压继续回收乙酸到一定体积，冷却后，加水稀释。273)精制:用环己烷提取，分出水层;有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环己烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干操，得双烯醇酮乙酸酯精品，熔点165℃以上，收率55%～57%。2829⑶反应条件及影响因素氧化是放热反应，反应物料需冷却到＜5℃;投入氧化剂后罐内T可上升到90～100℃，如继续升温会出现溢料;∴应注意:①反应罐夹层须有冰盐水冷却;②反应开始时必须开启安全阀(通天排气阀);③当反应温度超100℃时，须立即停止搅拌;④氧化罐最高装料量不得超过其容量的60%。3031216α,17α-环氧黄体酮的制备⑴工艺原理双烯醇酮乙酸酯经环氧化反应和沃氏氧化反应后，得16α,17α-环氧黄体酮(简称环氧黄体酮或氧桥黄体酮)。在乙醇母液中，含有少量的乙酸皂素和双烯醇酮乙酸酯，可用“皂化-萃取法”回收套用。将氢氧化钠加入到双烯醇酮乙酸酯的乙醇母液中，使4-甲基-5-羟基戊酸酯皂化成为钠盐;该皂化物易溶于甲醇，而母液中的双烯醇酮乙酸酯)、皂素等易溶于环己烷，这样分离出的双烯醇酮乙酸酯和皂素套用于下一批投料，可提高收率约8%。32双烯醇酮乙酸酯环氧物中间体(1)环氧化反应C-3位上的横键酯基也被水解为醇33(2)Oppenauer氧化反应该反应将C-3羟基氧化为酮。在环氧物中间体分子结构中，C-3羟基为仲醇:Openauer反应能选择性的氧化为酮而不影响分子结构中其他易被氧化的部分。氧化剂为环己酮，催化剂为异丙醇铝。环己酮氧化剂催化剂异丙醇铝34⑵工艺过程1)环氧化反应将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通氮气。在搅拌下滴加20%氢氧化钠液，T≤30℃，加毕，降温到22±2℃，逐渐加入过氧化氢，控制T≤30℃以下，加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下，环氧物中间体熔点在184℃以上,即为反应终点。静置，析出，得熔点184℃～190℃。352)Oppenauer氧化反应:用焦亚硫酸中和反应液到pH7～8,加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止;加入环己酮，再蒸馏带水到馏