3药物对肝脏的毒性作用

第三章药物对肝脏的毒性作用一、肝脏损伤的组织形态学与生理学基础肝的脏面肝门左叶右叶方叶尾叶肝圆韧带胆囊下腔静脉是唯一可再生器官。对消化系统、免疫功能、血循环及内分泌均有影响肝主要负责藏血和疏泄。像一个物流中心，负责管理身体各种物质的流通及运输；情绪、睡眠、饮食甚至药物等，均会影响肝的疏泄功能。肝脏是体内营养物质的代谢中心，进入体内的营养物质绝大多数都在肝内进行不同形式的代谢转化，既供给肝脏本身所需的营养，也为全身其他组织器官的活动提供营养。肝脏的超微结构1.肝小叶2.肝门管区3.肝内血液循环肝小叶模式图(一)肝小叶：肝的基本结构单位猪肝人肝肝小叶中央静脉1.长轴中央2.肝血窦相通3.汇合成为小叶下静脉肝板（肝索）1.肝细胞组成的板状结构2.放射状排列3.有分支，放射成网状“迷宫式结构”肝细胞形态：体积大，多边形，细胞核圆，一到两个核，核仁明显，再生能力强，细胞器丰富功能强大，合成和分泌胆汁.合成血浆蛋白质.解毒,生物转化；促进脂肪的消化吸收，促进脂溶性维生素的吸收，如维生素A、E。三种功能面:血窦面,胆小管面,细胞连接面肝血窦1.肝板间的窦状毛细血管2.肝巨噬细胞，（又叫库普弗细胞）有很强的吞噬能力。肝索与肝血窦模式图窦周隙（Disse隙）肝血窦内皮和肝板之间的狭窄间隙，宽0.4um。含血浆、肝细胞微绒毛等。是肝细胞和血液之间物质交换的场所。•贮脂细胞（Ito细胞）：形态不规则，有突起。胞质有大脂滴，C贮存VitA，是贮藏、代谢VitA的肝脏非实质细细胞，同时合成细胞外基质。胆小管1.相邻两个肝细胞的质膜局部凹陷而成的微小管道2.细胞分泌的胆汁注入胆小管内，若胆道阻塞或两侧细胞膜破坏，胆汁流入肝血窦内，造成临床上常见的症状“黄疸”胆小管黄疸:是一种由于血清中胆红素升高致使皮肤、黏膜和巩膜发黄的症状和体征。某些肝脏病、胆囊病和血液病经常会引发黄疸的症状肝门管区1.肝小叶之间的结缔组织区域2.小叶间静脉—门静脉分支小叶间动脉—肝动脉分支小叶间胆管—胆小管聚集而成小叶间静脉小叶间动脉小叶间胆管肝腺泡（Hepaticacinus）：相邻两个肝小叶之间的小叶间动脉、小叶间静脉和小叶间胆管发出的终末支为中轴，两对角为中央静脉构成的椭圆形柱状体，是肝的最小功能单位。肝腺泡腺泡模式图肝小叶与肝腺泡示意图（6个）（中轴）门静脉和肝动脉的终末分支形成门管区解剖学概念功能学概念1.肝小叶三区小叶中心区：毒性化学物的主要靶位带中区门周区（外周小叶）2.肝腺泡三带1带：与血液入口相邻（≈门周区）2带：过渡区3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）（四）肝脏的形态学肝腺泡（6个）、肝细胞（“板块样”结构）、血窦（放射状排列）、中央静脉（中轴）和毛细胆管组成。①肝腺泡是人体肝脏的最小功能单位，肝腺泡一般都是卵圆形。②肝腺泡有3个代谢区：1带：是指体内最接近门脉终末支中轴肝细胞，此区血液成分近动脉性，氧分压高，细胞代谢十分活跃，抗病能力比较强，再生出现比较早。2带：1带和3带的过渡区。3带：是距门脉终末支最远的边缘部分，即肝静脉终末支周围区，其肝窦内血氧分压最低，细胞营养条件比较差，体内细胞的再生能力与抵抗能力比较弱。腺泡分带特点1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带的分布特点①肝细胞中氧浓度：1带2带3带；②胆盐浓度：1带2带3带2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带的分布特点①1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌；②3带细胞色素P450含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。P450酶（细胞色素P450氧化酶）酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后于可见光450nm处有最大吸收峰而命名主要位于肝脏，也见于肠道、肾脏和脑内根据氨基酸序列相似程度分类族(相似度40%)，族用阿拉伯数字，如CYP1、CYP2等亚族(55%)，亚族用大写英文字母，如CYP1A、CYP2D等具体的酶蛋白基因，用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6等还原型123门周区带中区小叶中心区肝小叶三区肝腺泡三带门管区（小叶三联体）中央静脉肝小叶和肝腺泡简图中央小叶：围绕肝微V的细胞。毒性化学物的主要靶位。小叶中心区肝脏细胞：主要由肝细胞和非实质性细胞组成。1）肝细胞：主要功能细胞，约占80%，毒性化学物的主要靶点；内皮细胞库普弗细胞（Kupffercell）：吞噬微小2）粒子和外来物；释放活性氧和细胞因子Ito细胞（星形细胞）：参与胶原生成、维生素A储存和代谢。其他：大颗粒淋巴细胞、成纤维细胞非实质性细胞肝血窦细胞简图（一）肝脏的血液循环肝脏的血液循环（相当于人体总血容量的14%）门静脉(肝血供的3/4)肝动脉(肝血供的1/4)小叶间静脉小叶间动脉血窦肝静脉下腔静脉营养物质O2入肝血管出肝血管物质交换代谢二、肝脏的生理学基础（二）肝脏的功能（人体最大的消化腺，也是新陈代谢的中心部位）1.胆汁分泌作用2.糖类的储存和代谢、脂肪代谢3.血浆蛋白质的合成、制造凝血因子4.热量的产生5.维生素、激素、内源性废物和外来化学物质的代谢6.解毒防御功能7.调节血液循环量8.再生能力1．对药物具有强大的代谢能力，但是代谢并不总是解毒，还可能使肝脏成为毒作用靶。2．肝脏接受门静脉和肝动脉的双重供血，相对较高浓度地暴露于从胃肠道吸收的毒物。3．肝脏的胆汁分泌也是药物致肝脏损害的易感因素。高浓度的外源化合物经胆汁排泄，刺激相关细胞；一旦过饱和，可能对胆道系统产生损害肝肠循环能引起胆汁排泄的化学物在肝脏中高浓度的时间延长肝脏容易受到药物损伤的主要原因表3-1肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝功能种类例子功能损害的后果营养稳态葡萄糖合成与储存胆固醇摄取低血糖、意识模糊高胆固醇血症颗粒滤过肠道细菌产物，如内毒素内毒素血症蛋白质合成凝血因子白蛋白转运蛋白出血低蛋白血症、腹水脂肪肝生物转化与解毒胆红素和氨类固醇激素外源性化学物黄疸、高血氨、肝昏迷男性第二性征丧失药物代谢减低胆汁形成与排泄胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取胆红素与胆固醇金属如铜、锰外源化学物脂肪泻、营养不良、维生素缺乏黄疸、高胆固醇血症金属诱发的神经毒性药物清除迟缓肝细胞胆小管赫令管（Hering管）肝管小叶间胆管总肝管总胆管（三）胆汁形成二、肝损伤类型表3-2药物引起肝损伤的类型肝损伤类型典型药物或毒物肝细胞死亡对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠胆汁淤积氯丙嗪、环孢素A、乙醇胆道损伤阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、维生素A血管损伤双苄基异喹啉类生物碱肿瘤雄激素、黄曲霉素（一）肝细胞死亡（hepatocellulardeath）1.死亡模式：凋亡（apoptosis）、坏死模式形态学标志血清酶的测定凋亡（生理）细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。坏死（病理）细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入乳酸脱氢酶、ALT、AST升高左：正常Hela-60细胞，使用凋亡小体/细胞核DNA染色试剂(#C1100)显示正常的蓝染细胞核。右：药物诱导凋亡的Hela-60细胞，与完整、圆形、大型的细胞核相比，单个凋亡小体呈细小不规则颗粒状，同一细胞内可出现大小不等的多个凋亡小体。右图呈现的是典型的凋亡小体染色。2.坏死范围灶状：死亡细胞呈单个或小簇随机分散带状：死亡细胞主要分布在1带（少见）或3带（小叶中心区；多见）；如对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞。全小叶弥漫状：死亡细胞呈片状3.药物引起肝细胞死亡的主要靶点线粒体、质膜、内质网、细胞核、溶酶体；表现为细胞肿胀、内质网膨胀、线粒体和染色质浓缩、质膜起泡。有散在的灶性坏死（↙），较多毛玻璃肝细胞（↗）（二）脂肪肝（fattyliver）概念脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏特点肝急性中毒的常见反应；可逆；不引起肝细胞坏死5.脂肪变性原因1）脂蛋白合成抑制：嘌罗霉素2）三酰甘油与脂蛋白结合降低：四氯化碳3）极低密度脂蛋白转运受干扰：四环素4）抑制线粒体的脂质氧化过程：四氯化碳5）增加脂肪酸合成：乙醇4.分类大泡脂肪变性：如乙醇等微泡脂肪变性：如四环素、丙戊酸钠等磷脂变性：磷脂在肝细胞内聚积聚，胺碘酮脂肪变性部位与药物引起坏死相似磷脂变性如胺碘酮、对氯苯丁胺等脂肪变性（三）胆汁淤积（cholestasis）1.概念：胆汁形成减少或特殊成分出现在胆汁中造成分泌障碍。2.生化特征：某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。3.原因：细胆管系统完整性受损；胆汁形成与分泌障碍（如肝脏受损可继发胆汁淤积）4.药物：氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等胆汁淤积（四）血管损伤1.肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药2.肝紫癜：为肝实质的腔隙出现大而充满血液的空腔，导致斑状肝。这些空腔偶尔会破裂导致血液进入腹腔。如同化激素。（五）肝硬化1.概念:慢性肝损伤晚期,纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。不可逆。3.原因：长期饮酒（80g/d♂;20g/d♀）；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸可引起慢性活动性肝炎，如不及时停药，可发展为肝硬化。2.表现：正常肝小叶结构被破坏，代之许多假小叶。假小叶是由增生的纤维组织分割包绕肝小叶及干细胞结节状再生而形成的干细胞团。肝硬化正常肝（六）肿瘤有害因素：雄激素滥用食物被黄曲霉素污染（慢性乙肝患者暴露黄曲霉素后，肝癌风险增加3倍）钍造影剂的使用（肝癌危险增加100倍）肝癌药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：（1）线粒体（2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚（3）内质网：如对乙酰氨基酚（4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺（5）溶酶体肝损伤的有关机制肝细胞死亡可能的生化机制：（1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因（2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因对乙酰氨基酚的肝毒性机制细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生（3）钙内环境平衡失调（4）免疫反应：如氟烷、二氯芬酸；共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物免疫介导型肝损伤三、肝损伤评价（一）肝毒性综合征如阿司匹林（瑞夷综合征）（二）形态评价肝组织切片急性乙肝病理切片正常人体肝脏切片（三）血液试验1.血清白蛋白2.凝血酶原时间3.血清胆红素4.染料廓清试验5.药物廓清试验6.血清肝脏酶测定（表3-2）表3-2肝脏毒性的血清酶指标酶英文缩写意义丙氨酸氨基转移酶ALT主要存在于肝脏，升高主要反映肝细胞损伤天冬氨酸氨基转移酶AST对肝脏特异性相对小，升高主要反映肝细胞损伤碱性磷酸激酶ALP升高主要反映胆汁淤积等损伤γ-谷氨酰转肽酶GGLP升高主要反映胆汁淤积等损伤肝损伤也升高5’-核苷酸酶5’ND升高主要反映胆汁淤积等损伤山梨醇脱氢酶SDH对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤鸟氨酸氨甲基转移酶OCT对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤二、药物性肝损伤的防治-预防1．保持高度的警惕性，及早发现肝功能的变化2．要注意询问患者的药物过敏史3．凡用药剂量偏大，疗程过长，产生肝损害可能性亦越多。4．应尽量避免同类药物的重复使用。5．化疗前的准备。除了检查常规、生化外，还需检查某些常见的病毒指标如HBV血清学指标、HBVDNA等。6．化疗过程中监测肝功能的变化二、药物性肝损伤的防治-治疗1．立即停用与肝损害有关的或可疑的药物2．患者应卧床休息，支持疗法3．采用保肝药物，维生素类药物，降酶、退黄药等。4．急性肝衰竭的治疗原则基本上同暴发性肝炎，给予促肝细胞生长素和美能等制剂，静脉补充新鲜血浆和白蛋白，有条件者可应用人工肝或透析治疗，并积极防治肝昏迷、出血等并发症。本章小结一、肝脏损伤的生理学与形态学肝小叶和肝腺泡的联系与区别二、肝损伤的类型肝细胞死亡