4_麻醉药

第四章麻醉药1.概述2.全身麻醉药1.1吸入性麻醉药1.2静脉麻醉药3.局部麻醉药1.概述全身麻醉药和局部麻醉药麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。1846年前的外科手术为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完。切除乳房半分钟膀胱取石一分钟第一次公开麻醉手术医生的回忆“谁能想像，一把刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹是愉快的感觉呢？谁能想像，人体最敏感的膀胱受到器械的搅动，还会出现欢悦的美梦？谁能想像，关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉。”Morton的墓志铭在他之前，手术始终是死亡的痛苦，在他之时，痛苦得到了防止和避免，在他之后，科学制服了疼痛。2.全身麻醉药◆吸入性麻醉药挥发性麻醉药，一般为易挥发性气体或者液体，吸入肺部，随血液循环分布至神经组织。一般为脂肪烃类、卤代烃、醚类及无机化合物。要求：1.起效快，停药后迅速清除。2.对身体无害，尤其对心、肝、肾等无害。3.易于控制麻醉的深度和时间。4.性质稳定，不易燃烧，储存、运输、使用方便。早期使用：乙醚、氧化亚氮、氯仿，很少使用。20世纪：氟烷、恩氟烷。低分子量烷烃引入氟原子，降低可燃性，增加麻醉作用。FFFBrHCl氟烷OFFHFFFClH恩氟烷◆静脉麻醉药非吸入性全身麻醉药，通常为水溶性化合物，大部分是盐类，通过静脉注射进入血液循环对中枢神经产生作用，麻醉迅速，对呼吸道无刺激，不良反应少。巴比妥类：NHNOOSNaH3CH2CH3CH2CH2CHCCH3硫喷妥钠NHNOOSNaH3CH2CH2CHCCH3CH2硫戊妥钠NNOOSNaCH3CH3海索比妥钠NNOOSNaCH3CH2CH3CH3美索比妥钠非巴比妥类：OHONaO羟丁酸钠OCH3ONOCH3CH3OOCH3CH3丙泮尼地OHCH3CH3CH3CH3普鲁泊福NOCH3OOCH3ONCH3O瑞芬太尼OClNHCH3HCl盐酸氯胺酮NNCH3OCH3O依托咪酯3.局部麻醉药以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用。可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主要的毒品之一。可卡因的缺点具有成瘾性及其它一些毒副反应-致变态反应性-组织刺激性及-水溶液不稳定等价格高结构简化，寻找更好的局部麻醉药NCH3HOOCH3OONCH3HOOHOH爱康宁NCH3HOOHOCH3爱康宁甲酯NCH3HOO托哌可卡因NHCH3CH3CH3CH3OOCH3OONHCH3CH3CH3CH3HOOα-优卡因β-优卡因1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用。NH2OOCH3NH2OOCH3OHOOCH3OHNH2奥索方新奥索方缺点：溶解度小，不能注射使用，仅能用于表面麻醉。1904年开发出了普鲁卡因。至此，局麻药的基本结构得以确认。NH2OONCH3CH3◆苯甲酸酯类局麻药NH2OONCH3CH3HCl化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。竞争性地与神经细胞上钠离子通道结合，阻滞钠离子进入，阻碍神经纤维传导。鉴别：芳香族第一胺反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料。在酸性下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色Schiff碱。芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。因此，在注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。盐酸普鲁卡因的合成普鲁卡因易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改造。其他同类药物◆酰胺类局麻药NH2OONCH3CH3HClNHCH3CH3ONCH3CH3HCl普鲁卡因利多卡因酰胺键代替酯键，并且胺基和羰基位臵互换，构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强2~9倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。盐酸利多卡因N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位上均有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，体内酶解的速度比较慢，因此比普鲁卡因作用强、维持时间长和毒性大。利多卡因的合成◆氨基酮类局麻药NH2OONCH3CH3OCH3ON普鲁卡因达克罗宁以电子等排体CH2代替O，得到氨基酮类。盐酸达克罗宁，刺激大，仅作表面麻醉药。局部麻醉药的构效关系亲脂性部分中间部分亲水部分亲脂性部分可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。亲脂性部分中间部分亲水部分中间部分－决定药物稳定性作用时间：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-作用强度：-COS-＞-COO--CH2CO--CONH-通常以n=2-3碳原子为最好在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。亲脂性部分中间部分亲水部分亲水性部分可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。