4制药用水系统的设计和验证

制药用水系统的设计和验证吴旭[e-mail]内容•制药用水的要求•制药用水系统设计的一些要点•制药用水系统的验证要求制药用水的要求制药用水的规定•饮用水：满足相应的国家标准•法定用水纯水注射用水纯蒸汽质量标准必须符合相应的药典规定•合适的非法定工艺用水：满足饮用水要但是需要额外的处理以满足工艺用水要求用于API生产的用水用于片剂设备清洗的用水用于工艺的冷却水公司内部需要有自己的控制指标制药用水系统的规定•USP药典中有关于纯水和注射用水的专论•中国GMP中也对用水系统有些明确的规定第六节制药用水第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。制药用水系统的设计的一些考虑设计的流程原水的参数决定需要的质量决定需要的用量额外的需求设计原理图选择合适的部件评估系统的设计是否满足用户的需求和投资是否需要变更?完成设计是否工艺用水的设计-明确用户需求•明确生产的用水类型和质量标准饮用水用于API的生产用于设备的清洗纯化水在非无菌工艺中作为产品的一部分用于设备的最终淋洗在无菌生产中用于设备清洗产品的冷却水注射用水在无菌工艺中作为产品的一部分用于设备的清洗或最终淋洗纯蒸汽用于部件和产品的灭菌工艺用水的设计-明确用户需求按照工艺的要求确定用水点的要求•各用点的温度要求•各用点的用量和时间•用点是否需要互锁控制，是否采用自动阀门•回水是否需要在线监控一些其它的要求•原水的水质，流量，温度，压力等•现有系统的能力•是否需要预留•投资的要求在URS中必须有水质的要求和关键的性能参数设计参数范围行动限报警限设计条件通常的运行范围允许的运行范围其它的一些设计考虑•公用工程的位置和可用性•仪器和控制•存储和分配•材质要求•灭菌和消毒•日常监控•维护纯水制备系统的示意预处理纯化污染物纯化水储罐Fe原水罐Fe预处理的水大小?技术方案?流速?产量?大小?大小?技术方案?流速?大小?是否纯化?大小?流速?压力?设计考虑的关键因素预处理过程工艺的选择，所采用的设备能否能够有效去除杂质并满足纯化设备的供水要求砂滤，多介质过滤器，活性炭过滤？，软化设备的消毒方式纯化过程工艺的选择2级RO,1级RO+EDI,2级RO+EDI取样点的设计设备的消毒方式控制系统的功能注射用水和纯蒸汽制备设备的材质要求及焊接取样点的设计控制系统的功能设计考虑的关键因素存储和分配系统•控制系统中的微生物保持管路中的水处于湍流，至少Re2100,流速通常1.0m/s注射用水的存储和分配的温度70℃选用合适的材质，管道材质316Lss，抛光要求，垫圈EPDM,管路保持一定的倾斜度，通常1%卫生型的连接：隔膜阀，卡箍连接，卫生型泵,2D,3D,6D的原则保持系统的正压排放系统有空气隔断施工要求：管道采用轨道自动焊，并进行检查，管道必须经过钝化处理系统的消毒灭菌方式：臭氧，热水循环，过热水循环，纯蒸汽灭菌•满足工艺的要求使用点的冷却或加热方式：采用对单个使用点的冷却还是对一组使用点的冷却•控制系统的要求对回水参数的检测，TOC,电导，温度，流速仪表的选择阀门的互锁和自控要求管路死角测量使用点的冷却处理注射用水制备的示意采用臭氧的分配系统采用臭氧消毒的方式臭氧的含量：0.02ppm至0.2ppm必须监测臭氧的浓度高温水的存储和分配并联分配管路工艺用水的设计总结•工艺用水的水质必须满足法规的要求•工艺用水的设计必须满足工艺的要求•工艺用水的设计GMP的要求•工艺用水的设计必须考虑到验证和日常监控的要求工艺用水系统的验证工艺验证系统验证的参考资料•GMP中对水系统的要求•GMP中对验证的要求•药典对水质的要求•ISPE指南中的要求公司内部的要求•公司内部的水质控制标准•VMP中对水系统验证的策略•验证活动的组织•对于项目而言,可以起草水系统验证的主计划水系统验证的流程ProcessRequirementsAndProductSpecificationURSPerformanceRequirementsInstallationRequirementsOperationalRequirementsworkflowPerformanceQualificationOperationalQualificationSystemInstallationQualificationrelationsProcessValidationDESIGNDOCSQualificationLifeCycleActivityQualificationCommissioningGEPUtilitySectionAutomationSectionProcessSectionCriticalAspectsObjectBreakdownStructure(OBS)System1System2System3System5Barriers”No-ImpactSystem””IndirectImpactSystem””DirectImpactSystem”(Incl.Barriers)UserRequirementsSpecification(URS)(C-requirements)UserRequirementsSpecification(URS)REQUIREMENTCLASSIFICATION(RCL)RelatedtoaCriticalAspectsCRequirementsCRequirementsDesigndocumentsDesigndocumentsQRequirementsDesigndocumentsENHANCEDDESIGNREVIEW(EDR)COMMISSIONINGQUALIFICATIONQualificationProtocolsSYSTEMIMPACTASSESSMENTYesNoYesNoYesNoBuildingSectionSystem4DesignReviewComponentCriticalityAssessmentRelatedtoaCriticalAspectsYesNoNoCriticalComponentsinDesignDocumentsCriticalComponentsinDesignDocumentsCommissioningProtocols风险评估的要求•风险分析的结果是项目的执行非常重要的基础同时评估所需的确认工作的量及深度–验证设备及过程的安全性–详述措施以避免或减小风险–决定确认过程中的检查–确定关键过程参数•目前国外常用的风险评估包括系统的影响性评估（SIA）决定系统需要进行验证部件的关键性评估（CCA）确定系统内的部件属于验证还是调试的范畴系统的GMP影响性评估部件的关键非关键性评估•ISPE的关键部件评估部件的关键性评估验证主计划VMP•验证的策略•验证的组织和职责•系统的描述•验证的广度和深度•偏差处理和变更控制•验证文件的要求用户需求规范URS•由用户提出,URS是设计的基础•GMP的要求：水质的要求•关键部件的要求：管道，储罐，泵，阀门，仪表等•各使用点的条件：温度，用量•文件的组成(手册,证书等).•安全要求•图纸的管理URS是进行设计和验证的基础文件建议在URS中列出系统的关键功能和参数与GMP相关的水系统的关键参数(1)水的质量标准(2)水的流速(3)在线监测的水质指标：电导率，TOC,(4)运行指标：温度，压力(5)报警功能的一些要求功能设计规范FDS和其它设计文件•FDS由工程公司提供，是进行设计确认的基础,也是图纸的解释•FDS包括描述系统的组成及功能是如何符合URS及GMP的要求•水的FDS包括系统的各关键组成部分的描述，•关键功能的描述，制备，超标的处理，•消毒/灭菌，互锁，报警，打印功能，冷却功能•HVAC系统的原理图•建议使用标准化的功能软件FDS和设计文件是进行部件关键性评估的基础设计确认DQ•DQ是文件化的确认过程，保证设计满足URS及CGMP的要求•DQ需要的文件：URS,GMP条款，FDS,图纸，部件参数表，房间的参数表•DQ需要对URS的每项条款进行确认•当DQ中出现不符合时，需要有书面的记录。并按照程序决定是否进行重新设计更改URS•通常DQ完成更新的图纸将用于施工和IQ的检查•DQ以后对图纸的更改需要按照GMP文件的控制工厂测试FAT/安装/Installation/现场测试SAT•制备系统是否需要进行FAT在VMP中进行规定，建议制备系统，储罐需要进行FAT•分配系统的管道等大多在现场组装，在施工开始前就要根据IQ的要求准备相应的检查表格,如管道的材质检查，管道的焊接检查，完整性检查，清洁和钝化的记录，等•SAT通常检查系统的性能是否符合要求•水系统的验证必须和工程相结合试车Commission•Commission是GEP的概念，保证系统的安全性和性能符合URS的要求•Commission的结果是进行OQ的基础需要在VMP中进行规定•需要进行的测试出水能力出水水质功能测试：互锁，报警，消毒，冷却等等安装确认IQ•安装确认的目的是确认水系统按预期的要求安装完成.•检查项目:文件检查:图纸,操作手册,SOP,使用日志仪表清单,清单及证书焊接检查记录，内窥镜检查记录，•设备部件的安装检查:系统的整体安装检查：需要对照图纸进行，包括倾斜度测试等各关键部件的材质报告：各部件的安装记录,备品备件检查控制系统的安装检查•介质的连接检查•IQ的原始资料是巨大的,在施工的同时就要收集•如果IQ的检查表格预先得到批准,试运行的同时就可以记录这些数据运行确认OQ(1)仪表的校准(2)I/o测试(3)报警和互锁测试(4)关键功能测试(5)使用点的功能测试(6)各回路的流速测试(7)最大用水量时的挑战测试运行确认OQ的重点•所有的测试方法和接受标准必须预先得到批准•OQ得到的数据是非常有限的•在VMP中必须规定验证的策略调试和验证的关系•OQ测试中所用的仪器必须是经过校准的性能确认的PQ流程•根据药典的规定的内部标准，列出水的所有测试指标如果公司同时采用不同标准，必须列出所有检测指标对处理过程的监控点也要列出取样指标•根据水系统的流程图，列出所有的用水点和用途•对水系统的各使用点进行重要性评估比如：制备系统的出水点是关键点，直接用于产品的用水点是关键的，用于洗衣服的就属于次关键的•制定用水系统的取样和测试策略水系统的PQ通常分为3个阶段，每个公司的定义略有差别性能确认PQ阶段1大约2-4周时间，每天进行取样•对处理过程的每一步进行取样•对各使用点进行取样•对进水点进行取样依据关键性的不同，每个取样的检测内容是可以不同的目的：确定最终的运行范围开发运行，清洁和维护的规程摸索系统的报警限和行动限证明水质达到预期的要求参照制定的SOP进行运行和取样，PQ1结束后根据各使用点的取样结果，决定是否调整运行的SOP性能确认PQ阶段1•每个点每天都需要取样并进行分析，包括化学和微生物指标•但是依据关键性的不同，每个取样点的是否要做全检是可以评估的性能确认PQ阶段2大约2至4周•重复阶段1的取样流程和化验流程阶段2必须严格按照阶段1更新后的SOP进行，确保系统是在阶段1制定的范围内运行的取样的方法必须可以代表日常的使用方法用水前的冲洗