78苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析

第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析R1CHCHNHR2OHR3苯乙胺类药物的基本结构*HOHOCOHHCH2NHCH3肾上腺素常见的苯乙胺类药物HOHOCOHHCH2NH2重酒石酸去甲肾上腺素CCCOOHCOOHOHHHHOHOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH(CH3)2HClHO盐酸异丙肾上腺素ClH2NClCHOHCH2NHC(CH3)3HCl盐酸克仑特罗H2SO42HOCH2OHCHOHCH2NHC(CH3)3硫酸沙丁胺醇一、结构与性质1.脂烃胺基侧链，显弱碱性2.酚羟基，易氧化变色，可发生三氯化铁反应3.具手性碳原子，具旋光性4.溶解性游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可溶于水5.UV6.IR7.取代基：具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。二、鉴别试验1.三氯化铁反应2.氧化反应3.与甲醛—硫酸反应4.UV与IR5.与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini反应）脂肪族伯胺的专属反应红紫色丙酮亚硝基铁氰化钠重酒石酸间羟胺NaHCO3HOCHOHCHCH3NH2CH(OH)COOHCH(OH)COOH三、杂质检查杂质来源原料残存检查方法比较法（含量测定法）（一）酮体的检查检查原理利用酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。（二）有关物质检查盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇等药物检查方法：TLC中高低浓度对比法配制两种浓度对照溶液（三）盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查检查方法：纸色谱法（PC）分离后，洗脱，照分光光度法于232nm波长处测定吸收度，控制吸收度以控制有关双胍的量四、含量测定（一）非水溶液滴定法原料药脂烃胺基侧链，显弱碱性（二）溴量法盐酸去氧肾上腺素及其注射液、重酒石酸间羟胺反应摩尔比为1∶6HOCHCH2NHCH3OHBr2+3BrBrHOBrCHCH2NHCH3OH+3HBr（三）比色法盐酸克仑特罗栓具芳伯氨基，可发生重氮化—偶合反应AnmN测定盐酸克仑特罗盐酸克仑特罗栓乙二胺萘基）（、盐酸氯仿500max1HNaNO2对照法定量偶合剂N-（1-萘基）-乙二胺遇亚硝酸也能显色，干扰比色测定，所以在重氮化后，应加氨基磺酸铵将剩余的亚硝酸分解除去，再加偶合试剂N-（1-萘基）-乙二胺。（四）提取酸碱滴定法硫酸苯丙胺及其制剂盐类可溶解于水，不溶于有机溶剂游离碱不溶于水，易溶于有机溶剂依据性质终点（过量）乙醚层（苯丙胺）苯丙胺硫酸苯丙胺滴定甲基红、低温蒸去乙醚定量过量的乙醚提取、NaOH42NaClNaOHSOH42SOH碱化有机溶剂提取（五）荧光分光光度法三羟基吲哚，，甲基肾上腺红肾上腺素一定条件下653I2Nλex410nm、λem520nm处测定荧光强度，对照法定量。（六）HPLC法重酒石酸去甲肾上腺素注射液离子对反相高效液相色谱法内标法定量调节溶液pH为3.8，加入离子对试剂十二烷基磺酸钠例1.能和重酒石酸去甲肾上腺素发生颜色反应的试液为（D）A.浓硫酸B.甲醛试液C.氨试液D.甲醛—硫酸试液E.茚三酮试液例2.盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（E）A.有关物质B.二苯酮C.盐酸D.醛E.酮体第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析常见的芳胺类药物对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构COOR2NR1H具有对氨基苯甲酸酯基本结构。具有游离的芳伯氨基。H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HCl盐酸普鲁卡因COOC2H5H2N苯佐卡因•代表药物有：COOCH2CH2N(C2H5)2CH3(CH2)3NHHCl盐酸丁卡因CONHCH2CH2N(C2H5)2H2NHCl盐酸普鲁卡因胺酰胺类药物的基本结构NHCR2OR1R3R4苯胺酰基衍生物，酰胺基邻位或对位有取代基。HONHCOCH3NHCOCH3C2H5O非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）对乙酰氨基酚（扑热息痛）SOONHCOCH3CH3CONH醋氨苯砜NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl盐酸利多卡因NHCONC4H9CH3CH3HCl盐酸布比卡因一、结构与性质（一）具有芳伯氨基或潜在的芳伯氨基，可用重氮化—偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色。（二）酯键或酰胺键易水解（三）具脂烃胺侧链，弱碱性，可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量法测定含量。（四）游离碱易溶于有机溶剂，其盐可溶于水。（六）UV苯环（七）IR苯环（五）某些特征取代基（如酚羟基）的反应二、鉴别试验（一）重氮化—偶合反应芳香伯胺类鉴别反应ArNH2HClNaNO2重氮盐橙黄～猩红色萘酚OH-直接：盐酸普鲁卡因、对氨基水杨酸钠、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因ChP（2010）[鉴别]（1）本品显芳香伯类的鉴别反应（附录Ⅲ）取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。间接：对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯对乙酰氨基酚ChP（2010）[鉴别]（2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。对氨基酚对乙酰氨基酚、HCl（乳白色）盐酸丁卡因H2NaNO※盐酸丁卡因（芳香仲胺结构）与NaNO2作用生成乳白色N-亚硝基化合物沉淀COOCH2CH2N(CH3)2NH(CH2)3CH3NaNO2H+COOCH2CH2N(CH3)2N(CH2)3CH3NO（二）三氯化铁反应对乙酰氨基酚具有酚羟基（如对乙酰氨基酚），可与FeCl3作用显蓝紫色。（三）与重金属离子反应1.与铜和钴离子反应黄色蓝紫色硫酸铜盐酸利多卡因氯仿碳酸钠亮绿色细小盐酸利多卡因H2CoCl棕黑色）暗棕色羟肟酸铁（紫红色羟肟酸盐酸普鲁卡因胺322FeClOH2．羟肟酸铁盐反应NH2CONHCH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2H2O2FeCl3NH2CONOCH2CH2N(C2H5)23Fe具有酰胺结构，被H2O2氧化成羟肟酸，羟肟酸与FeCl3反应生成紫红色羟肟酸铁，随即变为暗棕色至棕黑色。如盐酸普鲁卡因胺。具有酰胺结构的药物羟肟酸羟肟酸铁黄色）（盐酸利多卡因、3HNO23NOHg红色或橙黄色）（对氨基苯甲酸酯类、3HNO23NOHg3．与汞离子的反应（四）水解产物的反应1.盐酸普鲁卡因ChP（2010）[鉴别]（2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。）对氨基苯甲酸（白色对氨基苯甲酸钠纸变兰色）（使湿润的红色石蕊试二乙氨基乙醇对氨基苯甲酸钠油状物普鲁卡因盐酸普鲁卡因HClNaOH•盐酸普鲁卡因的鉴别试验NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNH2COOCH2CH2N(C2H5)2NaOHNaOHNH2COONa+HOCH2CH2N(C2H5)2可使湿润的红色石蕊试纸变蓝HClNH2COOHHCl白色NH2COOH.HCl2.苯佐卡因ChP（2010）[鉴别]（2）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。）（碘仿臭气，黄色乙醇乙醇苯佐卡因32CHINaOHINaOH•苯佐卡因的鉴别试验NH2COOC2H5+NaOHNH2COONa+C2H5OHC2H5OH+I2+NaOHCH3I+HCOONa+H2O黄色（五）制备衍生物测熔点1．三硝基苯酚衍生物盐酸利多卡因ChP（2010）[鉴别]取本品0.2g，加水20ml溶解。（1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成黄色沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依法测定（附录ⅥC），熔点为228～232℃，熔融时同时分解。盐酸布比卡因ChP（2010）2.硫氰酸盐衍生物盐酸丁卡因ChP（2010）[鉴别]（1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80℃干燥，依法测定（附录ⅥC），熔点约为131℃。盐酸布比卡因ChP（2010）[鉴别]（2）取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.53～0.58与0.43～0.48。（六）UV（七）IR盐酸布比卡因ChP（2010）[鉴别]（3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集324图）一致。三、杂质检查（一）对乙酰氨基酚杂质检查1.有关物质杂质来源中间体、副产物及分解产物对氯乙酰苯胺杂质对照品法检查方法TLC其他杂质参比杂质对照品法对乙酰氨基酚中除检查酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣等一般杂质外，还需要检查：乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质（对氯乙酰苯胺）、对氨基酚等特殊杂质。对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成。ClNO2水解NO2OH还原NH2OH乙酰化NHCOCH3OH•(1)．乙醇溶液的澄清度与颜色•对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清或有颜色，则说明有杂质存在。•生产工艺用铁粉作还原剂，如带入成品，则导致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。•中间体对氨基酚有色氧化物在乙醇中显橙红色或棕色。（2）有关物质（对氯乙酰苯胺）ClNO2水解NO2OH还原NH2OH乙酰化NHCOCH3OH副反应副副反应还原乙酰化ClNHCOCH3对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚时，如发生这样的副反应就能够引入对氯乙酰苯胺。副反应ClNH2•TLC法•①样品液上清液离心溶解乙醚样品（对乙酰氨基酚）ml5g1②对照液对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml）③分离系统硅胶GF254氯仿-丙酮-甲苯（13∶5∶2）•⑥限量:%005.0%1005000,000,12005040④点样量样品液：200l点于硅胶GF254薄层板上对照液：40l⑤判断在254nm波长紫外灯下观察，供试品与对照品主斑点Rf值相同的斑点比较,不得超过其大小与颜色。2.对氨基酚杂质来源中间体、水解产物反应原理兰色亚硝酰铁氰化钠对氨基酚OH•对氨基酚•制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水解都能引入对氨基酚•☆检查原理：•对氨基酚在碱性条件下，与亚硝酰铁氰化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液比较判断对氨基酚的限量。OHNa2[Fe(CN)5NO]+H2NNa2[Fe(CN)5H2NOH]+H2OOH-检查方法对照法取本品1.0g，加甲醇溶液（1→2）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1m1，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50g用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005％）。%005.0%1000.11050%1006供试品量允许杂质存在的最大量L•检查方法：样品(1.0g)甲醇(12)碱性Na2[Fe(CN)5NO]放置30对照(对乙酰氨基酚对照品1.0g+对氨基酚50g)操作同样品比较限量：0.005%（二）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查检查方法TLC杂质对照品法杂质来源水解产生%2.1%100105.2101030%1