91)周佳-败血症影响药动学行为的病理生理机制及其对抗生素TDM监测

败血症影响药动学行为的病理生理机制及其对抗生素TDM监测的指导周佳，蔡和平，王学彬，王卓*（第二军医大学附属长海医院药学部，200433）[摘要]败血症会引起机体内环境的变化，从而影响药物的药动学行为。为了优化抗生素在败血症中的治疗，医务工作者需认识抗生素的药动学特性及败血症中影响药物药动学行为的病理生理机制。根据抗生素自身理化特性，一些亲水性较强的抗生素，如氨基糖苷类，糖肽类，β-内酰胺类等相对亲脂性抗生素在败血症患者间或个体内可能存在较大的药动学行为差异及血药浓度波动，需要个体化剂量调节。总结如下：氨基糖苷类抗生素在败血症患者体内表观分布容积增大，血药峰浓度降低。当败血症伴发肾衰竭时，此类药物清除率减少，引发毒性的可能性增大。β-内酰胺类是时间依赖性抗生素，败血症无器官衰竭时，其体内表观分布容积和肾清除率增大，需要增加给药剂量或采用连续静脉滴注的给药方式，当伴发肾衰时，需要考虑减少剂量。类似的，在败血症无器官衰竭时，万古霉素表观分布容积和清除率增大，需要考虑高于常规的给药剂量，但是具体优化剂量的方案尚未定论。[关键词]治疗药物监测；药代动力学；败血症；抗生素[Abstract]Sepsisareaccompaniedbyprofoundchangesintheorganismthatmayalterboththepharmacokineticsofdrugs.Tooptimiseantibacterialtherapy,theclinicianmustpossessknowledgeofthepharmacokineticandpharmacodynamicpropertiesofcommonlyusedantibacterialsandhowtheseparametersmaybeaffectedbytheconstellationofpathophysiologicalchangesoccurringduringsepsis.Accordingtointrinsicchemicophysicalpropertiesofantimicrobials,hydrophilicantimicrobials,suchasaminoglycosides,glycopeptidesandβ-lactamshavetobeconsideredatmuchhigherriskofinter-andintraindividualpharmacokineticvariationsthanlipophilicantimicrobials,withsignificantfrequentfluctuationsofplasmaconcentrationthatmayrequireappropriatedosageadjustments.Aminoglycosidesdisplayanincreasedvolumeofdistributioninsepsis,resultingindecreasedpeakserumconcentrations.Reducedclearancefromrenaldysfunctionwouldincreasethelikelihoodoftoxicity.β-Lactamsistime-dependentantibacterials.AnincreaseinVdandrenalclearancewillrequireincreaseddosingoradministrationbycontinuousinfusion.Ifrenalimpairmentoccursacorrespondingdosereductionmayberequired.VancomycinprobablyrequireshigherthanconventionallyrecommendeddosesbecauseofanincreasedVdandclearanceduringsepsiswithoutorgandysfunction.However,optimaldosingregimensremainunresolved.败血症是指细菌进入血液循环，并在其中生长繁殖、产生毒素而引起的全身性严重感染。据报道，在ICU留医的非心脏病患者中，感染以及感染导致的败血症是首位死因，为此付出的费用占ICU治疗期间的40%。抗生素在败血症的药物治疗中很重要。由于败血症患者体内病理生理变化复杂，从而对药物体内药动学行为存在潜在影响。本综述从药动学角度出发，总结分析败血症中相关病理生理因素对药物体内吸收，分布，代谢，排泄等药动学环节的影响，并且结合各类抗生素自身药动学特点，总结其在败血症患者体内药动学变化及剂量调节相关信息。为败血症治疗中预测抗生素药动学行为，合理解释治疗药物监测结果，优化治疗方案提供参考。1．败血症患者体内影响药物药动学行为的病理生理机制败血症患者最显著的病理变化是组织器官细胞变性、微血管栓塞、组织坏死与出血。除肺、肠、肝、肾、肾上腺等具有上述病变外，心、脾也常被波及。继发性脓胸、化脓性心包炎、腹膜炎、脑膜炎及急性心内膜炎等合并症都较多见。这些病理变化对药物在败血症患者体内吸收、分布、代谢，排泄等环节均会产生影响。具体影响机制如下：1.1吸收目前尚未有败血症对药物吸收影响的研究性数据，但是我们可以应用现有的知识进行合理的推理。循环障碍常发生在败血症和败血症休克患者体内，其导致肌肉，皮肤及内脏器官血流灌注量减少。需要补充的是，已有研究证实服用儿茶酚胺类药物，多巴胺[1]等血管升压类药物会增加内脏血流量。低蛋白血症致粘膜水肿，其可加剧消化道血流灌注降低，从而减少药物吸收。败血症引发的器官衰竭或服用阿片类制剂止痛时会引发消化道动力减退，从而胃肠道功能低下。因此，对于败血症病人，口服、皮内、皮下，肌内等给药途径都比不上血管内给药效果好。1.2分布（1）组织灌注量减少及血流重新分布影响药物分布。动物研究结果发现：静脉注射庆大霉素后，其在小血管中的浓度显著低于其在中枢循环中的浓度[2,3]。这表明此时庆大霉素不能有效进入微循环，从而不能在休克早期起到保护作用。另外，败血症休克的动物模型中血流从肾脏，脾脏和肠道转向相对重要的器官如心脏和大脑，这点在临床快速静脉输注麻醉剂等高脂溶性药物时需引起重视，因为其可能引发药物中枢神经系统的毒性。（2）毛细血管通透性增加引发“第三空间”产生，改变药物表观分布容积。细菌进入血循环后，引发机体系统性炎症反应综合征。补体系统、凝血系统和血管舒缓素-激肽系统被激活；糖皮质激素和β-内啡肽被释出；这类介质会损伤内皮细胞，使毛细血管通透性增加、发生渗漏，大量体液进入组织间隙，引发水潴留，形成所谓的“第三空间”，对分布容积较小的亲水性抗生素表观分布容积影响较大。（3）蛋白结合的改变影响表观分布容积。败血症重症患者体内，急性期反应蛋白，如a-酸性糖蛋白浓度升高，从而增加碱性药物的蛋白结合。患者蛋白摄入量的减少，毛细血管通透性的增加及经肾丢失或肝合成的减少等因素会导致白蛋白含量下降，从而与白蛋白结合的药物游离组分会增加，表观分布容积变大。多器官衰竭在败血症中时有发生。如肝肾功能障碍，从而造成代谢物蓄积，引发与药物在蛋白结合位点的竞争。另有研究表明，肾衰可导致白蛋白分子构象改变，从而导致许多与白蛋白结合的酸性药物蛋白结合率降低。因此，对于一些高蛋白结合率并且治疗窗较窄的药物，需要监测游离药物浓度。（4）体液的改变影响药物分布体液潴留是败血症心衰时一种自身调节反应，或者源于液体复苏治疗。其可增加一些药物的分布容积。体液潴留也是肾衰的一种特征反应，全身含水量发生变化，影响药物分布。(5)pH的变化器官灌注量的减少导致无氧代谢及代谢性酸中毒，造成内环境pH的变化。另外，呼吸衰竭及肾衰也会影响内环境pH值，从而改变弱酸弱碱类药物分子态与离子态的相对量，影响它们的分布。目前尚未有败血症中pH变化对药物分布的影响研究。1.3代谢疾病对肝清除率的影响取决于药物被肝提取的能力。肝对药物的提取率可分为三类：高（0.7）,中（0.3~0.7），低（0.3）。（1）高肝提取率药物这类药物代谢的速度对肝血流变化很敏感，增加肝血流即增加肝中药物消除速度。败血症动物模型研究显示，肌力过度期，肝血流增加或不变；而肌力低下期肝血流减少[4,5]。败血症患者常常伴发呼吸衰竭，从而需要机械性通气辅助治疗。机械性通气通过升高胸腔内压，压缩心室，减少静脉回心血量，降低心室充盈，从而减少心腧出量，进而减少肝血流量。预计这种通气引发肝血流量的降低会降低高肝提取率药物的清除率。（2）低肝提取率药物败血症患者体内，通过内毒素介导一氧化氮生成，从而破坏CYP代谢酶。这将降低低肝提取率药物的清除率。除了内在清除率的变化，低肝提取率药物的清除可能受蛋白结合变化的影响。例如，克林霉素在败血症重症患者体内清除率降低，这是由于克林霉素主要与α-酸性糖蛋白结合，重症患者体内，这种蛋白的浓度比正常情况升高好几倍[6]。（3）中等提取率药物其清除率取决于肝血流，代谢酶的内在活性及药物的游离部分含量变化综合效应的影响。不作详述。1.4排泄（1）肾功能正常的重症患者肌酐清除率的增加的情况败血症时，患者往往会出现低血压。临床会采取静脉输液扩容升压。如果低血压症状得不到缓解，就需要采用正性肌力药。这类药物可引发肾血流增加，提高主要经肾消除的药物的清除率。另外，败血症早期常会发生肌力过度，从而增加心腧出量及肾血流量，增加药物肾小球滤过率及肾小管分泌。（2）伴发器官衰竭的败血症患者体内情况有报道，败血症重症患者体内，有15%~23%的几率发生急性肾衰，从而降低药物清除率，延长半衰期，血药浓度升高和/或代谢物蓄积。目前持续肾脏替代疗法(CRRT)已在ICU中普遍用于应对急性肾功能衰竭。实施CRRT时，将引入一个体外清除率，从而影响药物的药动学行为。对于亲水性强的药物，它们在健康志愿者体内一般具有较高的清除率和较小的分布容积，据此可推测它们很易随CRRT排出体外，采用高流速的CRRT将显著增加它们的清除。关于这方面的细节在此不作详述。对一些特殊的药物，尽管主要消除途径在疾病中受到影响，但是其他消除途径会减弱这种影响。如环丙沙星，主要是经肾排泄，据此有人认为在败血症患者及肾衰患者体内需考虑降低剂量，但是研究结果显示，根据血清肌酐浓度或肌酐清除率而调整的剂量导致体内浓度低于治疗水平[7,8]，这是由于药物经肠排泄及胆汁排泄的增加从而抵消了经肾排泄减少的影响。上述各种病理生理因素对药师预测败血症患者体内药物药动学行为或解释治疗药物监测结果具有指导性意义。但是，在一位重症患者体内，上述一些病理生理变化往往是同时出现的，并且随着治疗过程中疾病的发展或转归，上述病理生理变化将呈现不同程度或发生逆转。因此，预测药动学的变化具有不确定性。为了更好预测各类抗生素在病理机体中药动学行为，也需要了解各类抗生素本身药动学特点。2几类抗生素药动学特点及败血症治疗中剂量调节情况2.1氨基糖苷类氨基糖苷类药物大部分以原形经肾小球过滤排出体外。不同程度的肾功能障碍引起肾清除率的变化是引起这类药物血浆峰浓度在不同患者之间差异很大的重要原因之一[9]。这类药物在败血症无器官障碍患者体内清除率显著增加[10]，表观分布容积也增大。Vd增大导致药物血浆峰浓度降低，为了达到有效治疗浓度，需要增加剂量。但是考虑到药物的毒性，剂量增加存在争议。随着病情好转，Vd会变小，因此后续治疗需随病情变化而采用个体化剂量方案。有学者提出从药动学的角度调整氨基糖苷类药物在重症患者体内的应用可提高治愈率。败血症重症患者氨基糖苷类用药剂量总结：病理机体中组织低灌注及氨基糖苷类较弱的组织穿透力可能会影响其根除组织中病原菌的能力，从而一些研究者提出在败血症休克的治疗中，氨基糖苷类需要更高的血药峰浓度才有效。但是这种剂量调节需要充分考虑药物的毒性。由于此类药物主要由肾脏途径清除，他们的剂量调节是根据肌酐清除率估算出患者残存的肾功能而进行的。当肾功能不确定时，需