99_称量解决方案对制药流程的帮助_蒲公英巡回培训交流(武汉)V101(1)

称量解决方案对制药流程的帮助李少全[e-mail]蒲公英（武汉站）技术交流ToshiftHighlightClickthearrow,pressshiftkeyandmovetoporbottomAgenda2Forinternaluse-Confidential1GMP/3Q/CSV等法规要求及常见缺陷问题2符合GMP要求的称量设备设计及日常验证建议3基于数据完整性要求的称量设备解决方案制药企业历年核查回顾2013底523家无菌制药企业未通过新版的GMP认证的关停2014年全国50家药厂被收回GMP证书2014年某大型制药企业欧盟的GMP证书被收回2015年截至12月份共计140家药厂147张GMP证书被收回2016年截至12月份171张GMP证书被收回随着中国、欧盟等对制药企业监管力度的加强，飞检的频繁，未来企业将面对更严格的监管及质量控制风险FDA药品GMP警告信（2013—2016）Forinternaluse-Confidential1.2016年FDA发布GMP警告信数量比20015年增加了一倍以上2.与美国境内企业相比，FDA向境外企业发出的警告信数量是其三倍多。其中印度和中国企业收到的警告信占71%。中国在2016年收到的警告信最多。3.2016年，美国FDA警告信中涉及数据完整性缺陷的警告信数量显著增加，美国境外企业涉及数据完整性缺陷的警告信的百分比大约80％（调配药房除外）123FDA警告信：校准&不确定度FDA警告信:影响评估风险管理GMP历程和目标19881993199519992004201120132015……第一版GMP92修订版GMP自愿执行98修订版GMP强制执行所有制药企业都必须通过98修订版GMP2010版GMP所有无菌制药企业都必须通过2010版GMP所有制药企业都必须通过2010版GMP定义-GoodManufacturingPractice（中文：良好作业规范、优良制造标准）目标-规范是对药品生产质量进行控制和管理的基本要求，以确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险3Q认证新版《药品生产质量管理规范》（药品GMP）较上一版本在很多方面有了非常大的改进和优化，尤其是在文件记录及设备确认和验证方面，更加明确和具体。2015年12月1号《设备验证和确认》附录生效执行GMP2010年修订版实施的基本原则是，新建企业或车间应达到新版GMP要求，按照新规范认证，无菌药在2013年12月31日前，其他普药在2015年12月31日前4校准5日常操作3安装2选择1评估Manufacturer:TerminalModelNumber:TerminalSerialNumber:TerminalInternalIDNumber:IndustrialScales第七章确认与验证第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认（DQ）应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认（IQ）应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认（OQ）应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认（PQ）应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准3Q认证Installation3Q主要指IQ/OQ/PQ1、安装认证--InstallationQualification(IQ)-Unpacking/Inspection&ID/Installation/Environment2、操作认证--OperationalQualification(OQ)-Configuration/Calibration/Training3、性能认证--PerformanceQualification(PQ)-UserSOPsforPeriodicTests为什么要通过3Q认证制药企业投产时，设备必须完成3Q认证，以证明设备符合，并在有效监管下使用。“新版《药品生产质量管理规范》（药品GMP）在很多方面有了非常大的改进和优化，尤其是在文件记录及设备确认和验证方面，更加明确和具体，见第七章规定。”Manufacturer:TerminalModelNumber:TerminalSerialNumber:TerminalInternalIDNumber:IndustrialScalesCFDA计算机系统附录的要点数据完可靠性（dataintegrity）：是指数据的准确性和可靠性，用于描述存储的所有数据值均处于客观真实的状态。–并不是计算机化系统实施后才出现的–适用于电子数据和手工（纸质）数据–企业应当处于一种基于数据完整性风险的可接受控制状态数据的属性评估数据可靠性的原则-ALCOA原则•Attributable归属性—可溯源,谁在何时做了什么？•Legible可辨性—在整个生命周期内数据清晰可读•Contemporaneous及时性—数据在活动发生时同步记录•Originalortruecopy原始性—原始记录或经过认证的复印件•Accurate准确性—没有错误，或者编辑要有修订记录数据审计追踪（audittrial）：是一系列有关计算机操作系统、应用程序及用户操作等事件的记录，用以帮助从原始数据追踪到有关的记录、报告或事件，或从记录、报告、事件追溯到原始数据。FDA对于计算机化系统验证的检查需要通过一系列验证文档和活动证明该计算机化系统是经过验证的，并始终保持验证状态，稳定运行、变更可控、持续改进。检查要点1：用户最终用户能够理解自己所操作的计算机化系统。检查官可能会询问一线的操作员工能否能够理解自己的操作规程检查官可能会询问员工当发生系统故障的时候，应采取什么样的控制措施审阅相关的操作SOP。检查要点2：数据完整性检查官会评估和判断计算机化系统在使用过程中是否能够保证数据的完整性；是否计算机化系统是安全的并且稳定运行；是否通过各种机制把数据发生错误或者篡改的风险降低到了最小检查要点3：验证文档和变更管理检查要点4：管理层和质量人员的参与检查要点5：培训记录检查要点6：开发文档2016年4月14日数据完整性指南2015年9月数据完整性指南草案数据可靠性相关法规数据完整性（DataIntegrity）相关法规概要WHOFDA2016年4月14日数据完整性指南MHRA2015年3月数据完整性定义及工业指南CFDA2015年12月1号计算机化系统MHRA定义：应能保证在数据的整个生命周期内，所有数据均完全、一致和准确。适用范围：手动纸质控制记录；自动化记录，如计算机软件系统公司未能合适的控制从而防止篡改实验室的电子原始数据…GC软件没有审计追踪功能来记录数据的变更，包括之前数据的输入，谁何时对数据做了变更，对于计算机化的分析设备必须要使用审计追踪来确保产生的电子数据是可靠完整的。—SharpGlobalLimited.India，WLNumber:320-15-01数据完整性-FDA警告信缺陷项概览审计追踪MHRA要求自2017年开始，所有的软件都具有审计追踪功能或能达到同等控制的做法，所有数据包括进针序列、积分参数、溶液配制等信息都必须完整记录，确保追溯性。Forinternaluse-Confidential数据完整性方面的缺陷分析员可以通过个人电脑登录来删除公司的HPLC原始数据，此删除操作可以消除所有进样和分析的记录，且不同分析员共享密码—WockhardtLimited，India，WLNumber:320-13-21公司没有确保用于元素分析测试的原子吸收分光光度计中的原始数据不能被删除，具体地说，我们的检察官发现化验员有删除和修改AAS原始数据的权利，该仪器没有足够的控制程序确保未经许可不能进入，修改或删除数据文件和文件夹。—CantonLaboratoriesPvt.Ltd.India，WLnumber:320-14-04数据完整性-FDA警告信缺陷项概览常见的计算机系统控制不足，不能阻止未授权人员对数据的重命名、移动、修改或删除，应当制定系统确保数据不能在分析系统以外随意删除，比如在电脑硬盘上而没有记录Forinternaluse-Confidential数据完整性方面的缺陷权限分级质量控制实验室数据的过程中，从你们书写的实验室控制流程中鉴定出了重大偏差，我们检查发现当实验结果是不符合“内控标准”。。。而原始检测数值并未体现（未汇报或记录）并且未依据SOP-56980中第四部分“化学和物理检测超标调查(OOS)”开展实验室调查。除此之外，试验样品分析的过程早于样品分析书写记录。这些实验样品分析的结果并未体现（未汇报或记录），并发现与后来的记录结果有显著差异。—DLHR483FDA检察官发现在正式的稳定性测试之前对若干个品种进行了预测试，这些测试没有保存在设备使用日志上，而且公司销毁了关于这些测试的样品制备数据以防止对检测结果的计算和分析。—WockhardtLimited，India，WLNumber:320-13-21数据完整性-FDA警告信缺陷项概览完整数据=原始数据+元数据(处理过程参数&审计追踪日志）+结果信息Forinternaluse-Confidential数据完整性方面的缺陷数据来源（原始数据、元数据）公司的质量部门没有将电子数据的审核作为放行审核的一部分，没有对WatersEmpower的审计追踪进行审核，也没有对分析人员进行足够的培训。—ablelaboratories数据完整性-FDA警告信缺陷项概览数据审核必须包括对相关元数据的审核，包括审计追踪。数据审核必须进行书面记录。如果数据审核发现错误或遗漏时应采取的措施，对数据的修正或澄清应符合GMP方式进行，使用ALCOA原则，提供修正所涉及的原始记录的可见性和审计追踪的追溯性。Forinternaluse-Confidential数据完整性方面的缺陷数据审核什么是元数据?没有元数据，照片不能还原现场情况，无法作为判断依据。Forinternaluse-Confidential元数据:速度，时间，地点，照片ID，上一次测速、摄像设备的校验时间,…68km/h元数据是描述其它数据的特性，并提供背景信息和含义的数据。法规要求_数据完整性（DataIntegrity）要素数据完整性数据保存原始数据元数据登陆权限审计追踪数据审核CSV认证的关注点_数据完整性计算机化系统管理要求示例CSV认证的关注点计算机权限管理1、应全面使用进入权限控制的功能，并保证人员只具有与完成其工作职能相当的操作权限。2、有不同的个人权限登录层级，并保证获得关于用户进入级别的历史信息。3、不能接受采用相同登录名和密码。4、系统管理员权限应根据组织机构的规模和属性而限于最少人数。系统管理员一些权限如数据删除、数据库修正或系统参数修改不能被赋予对数据有直接利益的个人。缺乏访问控制/权限管理功能的风险降低措施1、首先应建立对计算机(windows)的访问控制/权限级别的管理。建议IT参与此过程。2、采用纸质方式进行工作站的访问控制管理，作为过渡解决措施MHRA建议：……如果没有适当的可替代计算机系统，则允许采用纸质方式来提供追踪。但其适用性应基于对系统设计的审核、论证，并应有书面记录（2017年底）。ToshiftHighlightClickthearrow,pressshiftkeyandmovetoporbottomAgendaForinternaluse-Confidential1GMP/3Q/CSV等法规要求及常见缺陷问题2符合GMP要求的称量设备设计及日常验证建议3基于数据完整性要求的称量设备解决方案如何更科学的选择称量设备行业质量要求ISO,GMP,USP,GFSI,6s,etc.计量法规要求OIML/NISTHB44,ASTM,Euramet,etc.工