Brugada综合征药物激发试验

Brugada综合征药物激发试验----安全性、推荐方案及判定标准曹程浩●1986年，第一例BrS患者Lech,时年3岁。●1991年在NASPE会议上报告了4例,至1992年类似病例积累到8例，以“右束支阻滞V1-3导联ST段抬高是无器质性心脏病患者猝死的标志”为题发表在JACC,1992,20:1931●1996年被命名为Brugada综合征。JACC，1992，20：1931－36Circulation，1996，93：372－791999年，Lech16岁。左起:Andrea,PedroBrugada,Lech.定义目前认为，Brugada综合征（Brugadasyndrome，BrS）是由于编码心肌离子通道的基因突变引起通道功能异常而导致的一组临床综合征。BrugadaP,etal.JACC,1992,20,1931-36BrS的临床特征：●心电图V1～3导联ST段抬高、多变，多形性室性心动过速和／或心室颤动；●晕厥反复发作及心脏猝死；●心脏无明显器质性异常。BrugadaP,etal.JACC,1992,20,1931-36BrS的另一临床特征:●临床谱很宽。●心电图呈动态变化。●无症状者占绝大多数，约为59％－72％。Circulation2002,105:1342-47JCardiovascElectrophysiol,2003,14:455-57●I型:J波振幅≥2mm，T波倒置，ST段呈穹隆形逐渐下降的抬高;●II型:J波振幅≥2mm，T波正立或双向，ST段呈马鞍形抬高≥1mm;●III型：J波振幅≥2mm，T波正立，ST段呈马鞍形抬高＜1mm。Circulation，2002，106：2514－96对BrS的认识已显著提高：至2004年2月，国外文献643篇；国内文献180篇，报告约128例患者。流行病学调查资料●在某些地方(如泰国北部),BrS的发生率为5／10000，成为40岁以下男性死亡的首要原因。●据估计，4％－12％的心脏猝死与BrS有关。●无器质性心脏病证据的心脏猝死者中20％是由BrS造成的。JACC，2003，41：1665－71流行病学调查资料●Brugada综合征SCD幸存者再发率为69％;●晕厥史＋自发性BrS心电图，SCD发生率为19％;●BrS导致的心脏事件有8％发生在无症状者中。JACC,2003,41:1665-71BrS的预后危险分层预后危险分层,以便进行针对性治疗(ICD)非常必须!非常困难!BrS的预后危险分层●程序刺激(PES):PES诱发室颤的假阳性率高于9％。●现有的研究相结果矛盾，争议很大。JCardiovascElectrophysiol,2003,14:458-60药物激发试验：适应证？禁忌证？试验的可靠方案？判定标准？有效性？安全性？适应证：●不明原因的心跳骤停复苏成功者；●不明原因的晕厥者；●有Brugada综合征家族史者；●有不明原因的心脏猝死家族史者；●心脏无器质性异常而发生多形性室速者；●无症状但心电图呈BrugadaII型或III型者。目前认为，BrugadaI型心电图不必行此试验。Circulation,2002,106:2514-196EuropeanHeartJ,2003,24:1104-12禁忌证：●心功能不全●窦房结功能低下●II度以上房室传导阻滞●妊娠试验方法：药物:●Ajmaline（阿义吗林）●Flecainide(氟卡尼)●Procainamide(普鲁卡因胺)不主张使用Propafenone（普罗帕酮）药物:使用剂量：●阿义吗林1mg.kg-1，每分钟10mg，静脉推注；●氟卡尼2mg.kg-1，最大剂量不超过150mg，10min内静脉注射完毕；●普鲁卡因胺10mg.kg-1，每分钟100mg静脉注射。Circulation,2002,106:2514-196药物●阿义吗林半衰期只有几分钟，普鲁卡因胺为3－4h，氟卡尼为20h，故应首选阿义吗林。●因氟卡尼效果优于普鲁卡因胺，故次选氟卡尼。Circulation,2002,106:2514-196注意事项:●试验前须向患者及其亲属说明本试验的意义及可能出现的危险，并签字同意；●患者禁食并保持安静,停用抗心律失常药物5个半衰期以上；●持续12导联心电监护及血压监护，电极的放置要正确；●建立静脉通道，备齐各种抢救药品；●抢救设备如除颤仪、临时起搏器、气管插管、呼吸机等处于待用状态。Circulation,2002,106:2514-196EuropeanHeartJ,2003,24:1104-12停止用药的标准:●药物达靶剂量；●试验呈阳性；●出现室性心律失常（如频发室性早搏、室性心动过速、窦性停搏、II度II型以上房室传导阻滞等）；●心电图QRS增宽≥30％；●出现显著低血压。Circulation,2002,106:2514-196EuropeanHeartJ,2003,24:1104-12阳性判定标准：●心电图由II或III型转变为I型；●基础心电图阴性，试验中心电图V1－3任一导联J波振幅增高≥2mm；●由III型转变为II型心电图，是否判为阳性，尚需进一步研究。Circulation,2002,106:2514-196并发症及处理：●主要并发症为室性心律失常，包括室性心动过速及心室颤动。●一旦出现，应立即停药，必要时行直流电击除颤和／或以异丙基肾上腺素1－3μg.min-1静脉注射（BrugadaP本人的经验）；●出现严重低血压者作相应处理。Circulation,2002,106:2514-196Basal：室颤发作后，心电图呈I型改变；PRE：试验前，心电图大致正常；POST：用药后，心电图呈I型改变。BrSST段抬高的机制BrS患者由于心肌钠通道加速失活，钠内流减弱，使Ito1离子流的强度远大于参与复极1期末离子流平衡的其他电流，导致心外膜心肌动作电位平台期丧失，在心内膜与心外膜心肌之间形成电位差，造成2相折返。JACC,2003,41:1665-71BrSST段抬高的机制●右心室心外膜下细胞的电生理特征：复极1期末以外向离子流为主（主要为瞬时外向钾电流），动作电位图形“尖峰－穹隆”状，而心内膜下心肌则否。心电图相应的出现J波和ST段抬高。JACC，2003，42:401-9RAO30o,LAO60o,显示电极位置。氟卡尼静脉注射后，只有心外膜单相动作电位时间延长。BrS药物激发试验的机制●阿义吗林、氟卡尼及普鲁卡因胺作为强钠通道阻断剂对发生突变钠通道的阻断作用更加显著,使钠内流减少,加剧了复极1期末离子流的失衡；●心电图表现为J波振幅增高及ST段抬高更加明显,或者使隐匿的BrS心电图显现出来。JACC,2003,41:1665-71BrS药物激发试验的机制钠通道对药物的反应不同,呈突变特异性。●如存在于LQT3的Y1795C突变的钠通道对氟卡尼的反应与野生型钠通道的反应相似；●Y1795H（存在于BrS）或D1790G（存在于LQT3）突变的钠通道对氟卡尼更加敏感（为野生型的4倍）。JGenPhysiol,2002,120:39-51BrS药物激发试验现状1996年，Miyazaki等最早对Brugada综合征进行药物激发试验，4例中3阳性。JACC，1996，27：1061BrS药物激发试验现状●A组SCD幸存者＋BrS心电图（n=58）：A1组24例，ECG持续异常；A2组34例，ECG一过性正常化。●B组由3个BrS家族构成（n=19）,均测定其基因型。●C组为对照组（n=53）,包括8例ARVD患者。应用药物：Ajmaline、Flecainide及Procainamide。随访43±32个月。BrugadaP，etal.Circulation，2000，101:510BrS药物激发试验现状●A2组患者激发试验均阳性，随访中12（35%）例再发VF/SCD。A1组5例（21％)再发VF/SCD，（P＞0.05）●B组11例阳性，以所测定的基因型为标准，试验的敏感性、特异性为100％。●C组全部阴性，包括8例ARVD者。本实验可用于两者的鉴别。BrugadaP，etal.Circulation，2000，101:510BrS药物激发试验现状●最近，Priori等对21例临床诊断的BrS患者行激发试验，均阳性；●2个月内又对其中的20例再次行本实验，可重复性为100％；PACE,2003,26(1p2):338-41BrS药物激发试验现状Rolf等以Ajmaline行激发试验（n=165），●其中2％出现室性心动过速（试验结果亦阳性）；●其中1例停止注药后，室速立即停止；1例试验前心电图呈BrSI型，注药后出现持续性室性心动过速，行电击复律成功。因此认为本试验相对安全。EuropeanHeartJ,2002,23(Suppl):165当前BrS研究存在的问题●SCN5A致病基因只在20％的BrS患者中被发现，因此BrS肯定不是单基因疾病。●Brugada综合征2型（BrS2）的致病基因定位在3p22-25,此基因与已知的BrS致病基因无关，其表达产物可能是对钠通道起调制作用的蛋白质。WeissR,etal.Circulation,2002,105:707-13当前BrS研究存在的问题●2002年ESC出台的诊断标准只是暂时性的、妥协性的，有待于进一步总结完善。●积极寻求可靠的预后危险分层的方法，应开展多中心协作研究，包括药物激发试验。●积极开展分子生物学研究，寻找其他致病基因。谢谢！