Chapter16抗帕金森病药Antiparkinson

1Chapter16Chapter16抗帕金森病药抗帕金森病药AntiparkinsonismAntiparkinsonismDrugsDrugsDefinition:DrugthatrelievesthesymptomsofParkinsonismbyactingonthecentralnervoussystemtodiminishskeletalmuscletoneandinvoluntarymovementsMuhammadAli,thegreatestboxerwhoMuhammadAli,thegreatestboxerwhosuffersfromsuffersfromparkinsonism,parkinsonism,littheOlympiclittheOlympicflameatthe1996Summergamesinflameatthe1996SummergamesinAtlanta...Atlanta...OriginofParkinsondiseaseJamesParkinson(Britain):1817年在EssayontheshakingPalsy书中第一次提出“震颤麻痹”。Parkinson去世40年后，神经病学家CharcotJM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了对震颤麻痹的诊断为纪念JamesParkinson遂以其名字命名Parkinsondisease（PD）分分类类„„根据发病原因，可把震颤麻痹分为两类根据发病原因，可把震颤麻痹分为两类„„帕金森氏病帕金森氏病（parkinsonism)：为原发性震颤麻为原发性震颤麻痹，找不到明确原因或发病原因，可能与遗传有关痹，找不到明确原因或发病原因，可能与遗传有关„„帕金森综合征帕金森综合征(Parkinson’ssyndrome)：为继发：为继发性震颤麻痹，即因某种原因如脑炎、中毒性震颤麻痹，即因某种原因如脑炎、中毒（一氧化（一氧化碳、锰、氰化物及某些药物碳、锰、氰化物及某些药物————利血平、吩噻嗪类、利血平、吩噻嗪类、丁酰苯类及三环类抗抑郁药等）、脑血管病、颅脑丁酰苯类及三环类抗抑郁药等）、脑血管病、颅脑损伤、脑肿瘤等引起损伤、脑肿瘤等引起帕金森病≠帕金森综合征（症）•帕金森综合征可以发生在任何年龄组，而帕金森病通常在中老年起病•临床上帕金森综合征除了具有和帕金森病相同的表现（运动迟缓、表情呆滞、肌张力增高、震颤等）外，还有原发病遗留表现，如癫病、偏瘫、头痛、共济失调、眼球运动障碍、言语不清、体位性低血压、痴呆等•帕金森病在影像学上无特征性，而帕金森综合征则常有特征性改变PD病因为神经细胞的退行性变，主要病变部位在黑质和纹状体。黑质细胞数量的逐渐减少、功能丧失和多巴胺的减少黑质－纹状体(substantianigra)(striatum)PDPD病因为神经细胞的退行性变，主要病变病因为神经细胞的退行性变，主要病变部位在黑质和纹状体。黑质细胞数量的逐部位在黑质和纹状体。黑质细胞数量的逐渐减少、功能丧失和多巴胺的减少渐减少、功能丧失和多巴胺的减少黑质黑质－－纹状体纹状体((substantiasubstantianigranigra)(striatum))(striatum)二种神经二种神经DA能神经DA能神经Ach能神经Ach能神经黑质病变→DA能功能↓黑质病变→DA能功能↓Ach能功能↑Ach能功能↑2DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质-纹状体束，全脑的DA约80%集中于该处Pathogenesis锥体外系的黑质－纹状体DA能神经元缺失，纹状体内DA↓依据：⑴阻断DA-R的抗精神病药、耗竭DA抑制纹状体摄取储存DA的利血平⑵MPTP→选择性破坏黑质－纹状体DA能神经元⑶帕金森病患者中脑纹状体DA↓(4)病理学改变：大体/组织学帕金森病/帕金森氏征黑质-纹状体MPTPMPTP（（11--甲基甲基--44苯基苯基--11，，22，，33，，66四氢吡啶）四氢吡啶）MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）选择性破坏DA神经元帕金森病/帕金森综合征动物模型脑内单胺氧化酶-B（MAO-B）♦Tremors(shaking)inthehands,arms,legs,face♦Slownessofmovement,especiallywheninitiatingmotion♦Musclerigidity♦Difficultywithwalking,balance,andcoordination♦Difficultyeatingandswallowing♦Digestiveproblems♦Speechproblems♦DepressionanddifficultieswithmemoryandthoughtprocessesSymptomsofParkinson'sdisease3⑴⑴静止性震颤静止性震颤(restingtremor)(restingtremor)⑵⑵肌肉僵直肌肉僵直(rigidity)(rigidity)：：肌张力增强肌张力增强运动困难、运动困难、面具脸面具脸⑶⑶运动障碍运动障碍((akinesiaakinesia))⑷⑷姿势异常姿势异常(postural(posturaldysfunction)dysfunction)SketchmapofPDOnOnphysiologyphysiologystatestateAch（+）DA（-）OnPDOnPDstatestateDA（-）Ach（+）MedicalTherapiesofPDMedicalTherapiesofPDDA+药物药物L-dopaAch增强DA的功能AchDA药物药物拮抗Ach的功能DA+药物药物L-dopaAch药物药物联合用药DrugstreatedonPDDrugstreatedonPD——左旋多巴左旋多巴——卡比多巴卡比多巴——溴隐亭，培高利特溴隐亭，培高利特——金刚烷胺金刚烷胺——司来吉兰司来吉兰苯海索、苯扎托品、丙环定¾DA(DAreplacementtherapy/DAagonisttherapy)¾Ach(Anticholinergictherapy)4左旋多巴levodopa,L-dopaPharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周，1%入中枢；外周L-dopa被外周多巴脱羧酶转化为DA；外周作用增大→副作用↑左旋多巴左旋多巴levodopalevodopa,L,L--dopadopaPharmacokinetics:Pharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周，口服易吸收；分布在外周，1%1%入中枢入中枢；外周；外周LL--dopadopa被外周多巴脱羧酶转化为被外周多巴脱羧酶转化为DADA；；外周作用增大外周作用增大→→副作用副作用↑↑为增加进入中枢的为增加进入中枢的LL--dopadopa，可同时服用外周，可同时服用外周多巴脱羧酶抑制剂－多巴脱羧酶抑制剂－卡比多巴卡比多巴左旋多巴（levodopa，L-dopa）治疗作用多巴脱羧酶多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反应L-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代谢在肠壁内多巴脱羧酶多巴胺在外周细胞（胞浆）10%进入循环、外周组织高香草酸，苦杏仁酸极少量（1%）进入中枢脑内PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE1.治疗帕金森病L-dopa在脑内转化为DA后，增强DA能神经功能特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显不可用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹(帕金森氏综合征)PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE1.1.治疗帕金森病治疗帕金森病LL--dopadopa在脑内转化为在脑内转化为DADA后，增强后，增强DADA能神经功能能神经功能特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显效果明显不可用不可用LL--dopadopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹((帕金森氏综合征))2.肝昏迷使意识从昏迷转为清醒，但不能改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”：2.2.肝昏迷肝昏迷使意识从昏迷转为清醒，但不使意识从昏迷转为清醒，但不能改善肝功。肝昏迷能改善肝功。肝昏迷““伪递质学说伪递质学说””：：蛋白质代谢产物蛋白质代谢产物苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺肝内氧化正常正常肝功↓肝功↓血中浓度↑神经细胞内脱羧苯乙醇胺、羟苯乙胺代替NANA能↓NA能↓L-dopaL-dopa转化成NA转化成NANA能N功能↑NA能N功能↑UNWANTEDEFFECTS1.胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区CTZ)2.心血管反应体位性低血压(原因不明)，心动过速或心律失常3.不自主异常运动,“开－关现象”(on-offphenomenon)什么是“开-关”现象？4.精神障碍(与脑内DA增多，兴奋中脑-边缘系和下丘脑-垂体DA通路有关)UNWANTEDEFFECTS1.1.胃肠道反应胃肠道反应(DA(DA刺激延脑催吐化学感受刺激延脑催吐化学感受区区CTZ)CTZ)2.2.心血管反应心血管反应体位性低血压体位性低血压((原因不明原因不明))，，心动过速或心律失常心动过速或心律失常3.3.不自主异常运动不自主异常运动,,““开－关现象开－关现象””(on(on--offoffphenomenon)phenomenon)什么是什么是““开开--关关””现象？现象？4.4.精神障碍精神障碍((与脑内与脑内DADA增多，兴奋中脑增多，兴奋中脑--边边缘系和下丘脑缘系和下丘脑--垂体垂体DADA通路通路有关有关))什么是什么是““开开--关关””现象？现象？部分病人服用左旋多巴后期出现的现象。药部分病人服用左旋多巴后期出现的现象。药物作用后能恢复到正常功能状态，突又出现帕金物作用后能恢复到正常功能状态，突又出现帕金森病症状，如患者突然肌僵直、震颤、运动不森病症状，如患者突然肌僵直、震颤、运动不能，持续数分钟后又突然缓解。一日内可反复迅能，持续数分钟后又突然缓解。一日内可反复迅速交替出现多次。变化速度快且不可预测，就象速交替出现多次。变化速度快且不可预测，就象电源开电源开--关一样，故临床上称为关一样，故临床上称为““开关现象开关现象””。。为应用左旋多巴治疗后期的不良的并发症，为应用左旋多巴治疗后期的不良的并发症，机理不清。使用多巴胺受体激动剂可改善症状，机理不清。使用多巴胺受体激动剂可改善症状，必要时在医生的指导和监护下逐渐停服左旋多巴必要时在医生的指导和监护下逐渐停服左旋多巴一段时间一段时间幻灯片幻灯片23235Relationshipwithotherdrugs1.1.禁止同时服用禁止同时服用VitVit--B6B6因因VitVit--B6B6是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进入脑循环L-dopa↓，疗效↓;增加外周DA水平，不良反应↑2.2.不宜合用吩噻嗪类，利血平不宜合用吩噻嗪类，利血平因因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征，可拮抗L-dopa的作用3.3.禁止同时服用禁止同时服用MAOMAO--AA抑制剂抑制剂因可阻断因可阻断NANA代谢，升高血中代谢，升高血中NANA浓度，升高血压浓度，升高血压4.4.可合用多潘立酮可合用多潘立酮因多潘立酮是外周因多潘立酮是外周DADA--RR阻断剂，可减少阻断剂，可减少LL--dopadopa的不良反应的不良反应药物相互作用卡比多巴carbidopaα甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与L-dopa伍用减少其在外周脱羧，增加进入CNS的L-dopa，提高疗效、减少副作用卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa昀适有效量比单独用时减少75%信尼麦/美多巴等卡比多巴carbi