DevelopmentPharmaceutics_CHN 药物研发

Name:|June20101|题目:药物研发题目:药物研发培训班:儿科药物制剂研发主讲人:SimonMills博士联系方式:[e-mail]北京,2010年6月21至25日Name:|June20102|报告内容报告内容创新药的研发路线，包括儿科剂型如何研发创新或对照药与多来源药（仿制药）研发过程的区别世卫组织药物研发指导原则草案November2006首次用于人体候选人的选择批准产品开发批准进入III期候选人的选择至首次用于人体IIb期至III期III期提交和上市生命周期管理监管文件上市候选人的选择的前期首次用于人体至IIa期早期评价产品开发产品的认识产品控制早期重要的投入•医学策略•商业策略•监管策略.........都必须考虑到是否有儿科剂型将被研发药物开发路线候选人的选择早期评价November2006候选人的选择至首次用于人体候选人的选择的前期首次用于人体至IIa期早期评价•开发首次用于人体的剂型(可能也包括IIa期的药物剂型)•原料药形态的选择(即：游离酸，游离碱，盐)•为这一研发阶段确定重要的原料药的物理特性•为这一研发阶段确定重要的药品特性•了解原料药和药品的稳定性和其他可能的问题•加工处理原料药和药品过程中任何安全性问题?•......以及长期安全性.....•确定直至成品药的剂型方法首次用于人体批准产品开发产品开发November2006IIb期至III期首次用于人体至IIa期产品开发•执行直至成品药的包括加大生产规模的剂型方法，儿科剂型晚于成人剂型•为供应关键临床，及时确定原料药的生产途径和工艺流程•确定原料药和成品药的工艺技术方法•研究剂型功能和稳定性、生物利用度之间的关系•为供应关键临床，及时确定成品药的配方和工艺操作•确定辅料、设备、主要包装的重要特性•选择供应商和供应链•为原料药和成品药选择产地•进行技术的转运III期批准进入III期首次用于人体Name:|June20106|与批次的规模有关术语来自ICHQ1A(R2)2003(stability)与批次的规模有关术语来自ICHQ1A(R2)2003(stability)-大生产批次：-指使用在特定生产地点的生产设备所生产出的规模产量的一批药物或者药品–试验规模批次：–指能够完全代表和模仿规模大生产批次的由生产过程中所生产出的一批药物或者药品。对于口服固体制剂，试验规模批次比较普遍，片剂和胶囊的数量至少为全部大生产批次量的1/10或者10万个二者中数量较大的。–实验室规模批次[非ICH定义]-指比试验规模批次量小的供研发所用而生产的一批药物或者药品Name:|June20107|加大生产规模和技术的转运的辅助点加大生产规模和技术的转运的辅助点•研发和二线团队的密切配合可以确保生产和流程的顺利转化。关键是协调的工艺设备配置。•科学的加大生产规模要大量建模以及实验证实/确认•关键是在转运之前对物质有所了解。本质上是设计生产工艺以及控制质量和性能的稳定，减少转运可能引起的质量变化•重要的是用于关键临床试验(监管递交)的产品与用于商业化产品有相同的组成成分和性能(但这些批次不一定要由商业化的设备生产)Name:|June20108|预验证预验证生产过程中的申报批次（即监管递交）应与大生产批次相似，也应该与投放市场的产品有相同的质量和规格根据对申报批次的严格检测，过程中的关键质量属性以及对下游生产有影响的关键过程参数的临时的接受范围应被提出。直到对过程中的关键质量属性以及关键过程参数相关知识有足够的了解之前，这种临时的标准是允许被使用的。生产控制策略目的是减少质量问题带所来的风险Name:|June20109|容器封闭系统容器封闭系统市场的特殊需求（即目的地的天气问题）以及病人的操作需要（如卫生要求和防篡改要求）应加以考虑。申报批次的稳定性试验应该在市场包装中进行。当容器密封系统成为成品药稳定性的关键因素，批次和供应商引起的变动应该通过有严格规范和广泛采样计划的质控检测实现最小化。普通成品药：为成品药的主要包装材料被推荐。塑料材料应符合药典和食品接触相关法规的要求。监管文件批准产品开发产品的认识November2006III期IIb期至III期提交和上市产品的认识•收集和评估原料药和成品药的研发数据，为生产和执行了解“可用空间和范围”。•查明过程差异的来源和量，以及原料药和药剂生产和执行的影响。•研发变量等级•确定成品药的特性和其加工性、稳定性、生物利用度结果之间的关系•了解原料药和成品药中杂质的来源和特性，以及如何加以控制。•确定原料药和成品药的商业规格批准进入III期Name:|June201011|一般原则一般原则以下情况下的工艺过程很好理解：–所有重要的差异来源已经被确认并解释清楚–差异是被工艺过程控制的–产品的质量特性可以被精确可靠的预测为确保产品到达预期的质量，需要对所有重要的工艺过程参数进行确认、监测和最终控制。普通成品药不一定要与对照成品药具有相同的生产工艺，但其中加入的原料药必须相同Name:|June201012|干燥流化床研磨搅拌压片包衣筛药房直接压制制粒NIRNIRLIF探测NIRAcousticTorque比色激光衍射片剂生产操作中PAT可用到的地方PAT:工艺分析检测(ICHQ8)湿法制粒上市监管文件产品控制?November2006提交和上市III期生命周期管理产品控制?•证实商业化的原料药及成品药的性能是可以接受的而且控制也是也是有效的•对重要变化的数据趋势和性能控制进行持续研究•发现任何有可能的批准后变化和不断进提升的机会•监控供应链批准进入III期Name:|June201014|评估工艺控制数据评估工艺控制数据控制上限均值控制下限控制上限均值控制下限控制上限均值控制下限1.这种工艺未加以控制，存在很大风险2.这种工艺同样未加以控制，但符合标准3.这种工艺加以控制，并且产品能有稳定的高品质Name:|June201015|工艺控制工艺控制大多数数据点接近平均线没有数据点超出控制限度数据点应平均分布于平均线的两侧数据点应有随机性（无趋势、周期及聚集性）Name:|June201016|ICHQ9-AnnexI.9:统计学工具ICHQ9-AnnexI.9:统计学工具工艺能力分析估计不合格产品的百分率Cp值cp=0.5cp=1cp=3不同cp值图示UGWOGWUGWOGWUGWOGW超过限度的统计学数据13,58%0,27%approx.0在限度内的数值86,42%99,73%99,999999%结果工艺统计学上超过限度工艺统计学上未超过限度定期的产品（原料药及成品药）研发风险评估建立分析方法监管的沟通和意见供应临床试验安全性评估November2006候选人的选择批准产品开发批准进入III期候选人的选择至首次用于人体IIb期至III期III期提交和上市生命周期管理监管文件上市候选人的选择的前期首次用于人体至IIa期首次用于人体Name:|June201018|工艺开发的监管预期工艺开发的监管预期项目来自于规划前研究→实验室规模→预生产→量产规模应反映出递交材料的逻辑性、因果性和连续性申报批次能完全代表大规模生产批次并与其相似的生产工艺在所推荐的密封容器系统中生产申报（最重要）批次的细节问题：1.表现出对生产工艺以足够的控制2.适当的稳定性研究（包括使用中的稳定性研究是必须的）3.生物等效性、溶解性和稳定性批次的预确认Name:|June201019|临床项目:剂型方案,如口服给药临床项目:剂型方案,如口服给药I期剂量灵活–可能的剂型(吸收、分布、代谢、排泄、耐受性)-溶液,散剂,胶囊,片剂II期成品药中剂量范围-确定的剂型(有效性–IIa期)-胶囊,片剂“相信的理由”–投资的里程碑(剂量和给药方案–IIb期)-需引入改进剂型从此时期开始儿科实验III期成品药(目标人群的范围)-选择商业剂型和包装IV期上市后配方(上市后研究)-商品Name:|June201020|成人PK/PD数据FirstPIP(EU)US“PIP”FinalPIP(EU)医学策略(包括儿科策略)儿童实验和成品药研发儿科用药研发过程:EU&USPIP:儿科调研计划November2006候选人的选择批准产品开发批准进入III期候选人的选择至首次用于人体IIb期至III期III期提交和上市生命周期管理监管文件上市候选人的选择的前期首次用于人体至IIa期首次用于人体Name:|June201021|开发儿童/成人统一药品？开发儿童/成人统一药品？对于研发者来说，儿童/成人统一药品剂型的研发策略具有优势，尤其对于与成人使用的品种研发步骤平行（略晚于）的药品（如欧洲药品局及美国食品药品管理局这样规定）。所以在考虑儿科药品计划的全部因素后（目标人群的年龄范围、目的地、可能的剂量、适应症、预期收益）：‒儿童剂型能从成人剂型中分离出来吗？‒两种剂型的一些产品信息是相同的‒可提高很多操作的效率‒注意辅料Name:|June201022|创新/对照药与仿制药的对比创新/对照药与仿制药的对比一个成品药研发者的目标是研发这样的产品：有合适的质量，有合适的剂型和优点创新/对照药：对于声称迹象和病人具有安全性和有效性仿制药：对于声称迹象和病人具有与已被验证过安全性和有效性的创新药具有生物等效性的药Name:|June201023|药品目标特性(PPTP)药品目标特性(PPTP)创新/对照成品药PPTP通过实验和临床评估进行研发仿制药PPTP是创新药除非有改进特性的仿制药为目标PPTP形成了研发成品药的设计基础。PPTP包括以下选择：剂型和监督途径剂型优点有关药物的释放和药代动力学特性Name:|June201024|药物研发的区别药物研发的区别创新/对照成品药成分选择生产方法供成品药使用容器密封系统（转移装置）应经实验研发仿制药创新/对照成品药的定性组成可以从管理网站（欧洲药品局、美国食品药品管理局）上查阅生产方法根据创新/对照成品药的成分和剂型而确定知道创新/对照药主要包装材料的性质特点...但这并不意味着一定要与参考品相吻合，当然，要留意现有的工艺专利Name:|June201025|药物研发的区别药物研发的区别创新/对照成品药在I至II期临床试验中确定生物利用度和给药方案PPTP将通过临床研究，以确保必要的质量，尤其针对于疗效和安全性仿制药生物利用度、药物剂型和优点是已知的。PPTP是创新/对照成品药。PPTP是通过与创新/对照成品药相关药物的等价和生物等效性相比较而实现的Name:|June201026|溶出度检测的作用溶出度检测的作用有差别的溶出度方法应在早期被开发和确证，方法的区分产品变化的能力要经过质疑（例外：快速溶出剂型）。固体口服制剂的溶出特性检测为药物研发和标准制定提供支持–处方筛选和等效溶出–验证工艺和产品稳定性的质检工具–体外生物等效性的试验方法–豁免体内生物等效性研究的支持–稳定性评估–监管文件的变化Name:|June201027|创新/对照成品药仿制成品药3个有代表性的批次大生产批次，或不少于1/10的最终量参考品待测产品选择溶出度中间值的一批溶出度(和生物等效性)批次溶出度(和生物等效性)批次比较溶出度性能Name:|June201028|溶出度规范的建立溶出度规范的建立仿制药的体外实验规范应根据溶出度性能而建立应根据临床、生物利用度和生物等效性批次的可接受范围建立溶出度规范仿制药的溶出度规范应与参考品的大体相同一旦溶出度规范建立，保质期内的药品要一直与其保持一致Name:|June201029|WHO溶出度指导原则WHO溶出度指导原则附件7–多来源药(仿制药):建立可相互替代的注册标准的指导意见,WHOTRS,No.937,2006附件8–提出豁免体内生物等效性需要提供WHO主要快速释放药物，如固体口服制剂的模型清单。附件11-为多来源药(仿制药)的可互换性做等效性评估的对照药品选择指导原则,WHO技术报告集,No