0非甾体抗炎药研究进展

非甾体抗炎药研究进展nonsteroidanti-inflammatorydrugs,NSAIDs简述人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。非甾体抗炎药的历史回顾古希腊、罗马用柳树皮叶等1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市1970s：布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s：舒林酸、阿西美幸1990s：萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、特异性COX-2抑制剂1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆罗非昔布——默沙东公司的万络2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络非甾体抗炎药的分类水杨酸类代表药物阿司匹林；丙酸类代表药物布洛芬、氟比洛芬；苯乙酸类代表药物双氯芬酸；吲哚乙酸类代表药物吲哚美辛；吡咯乙酸类代表药物托美丁；吡唑酮类代表药物保泰松；昔康类代表药物吡罗昔康；昔布类代表药物塞来昔布、罗非昔布等按照化学结构分类根据化学结构分类与其疗效和不良反应并无关系！根据对COX抑制特性分类COX-1倾向性抑制剂如小剂量肠溶性阿司匹林非选择性COX抑制剂如吲哚美辛、双氯芬酸选择性COX-2抑制剂如美洛昔康COX-2特异性抑制剂包括罗非昔布、塞来昔布和伐地考昔非甾体抗炎药的作用机理花生四烯酸代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸磷酯酶A2皮质激素脂氧合酶白三烯(LTs)白细胞血小板羟基二十碳四烯酸环氧化酶NSAIDs内过氧化物合酶（PGG2PGH2）前列环素(PGI2)前列腺素(PGE1,PGE2)血栓素A2(TXA2)环氧合酶的生理病理功能COX-1生成COX-2产生花生四烯酸内毒素细胞因子分裂素激活糖皮质激素NSAIDs抑制炎症部位－巨噬细胞－滑膜细胞－内皮细胞－软骨细胞－肠癌细胞炎症反应生理作用胃黏膜小肠肾脏血小板COX概念花生四烯酸血栓素A2前列环素前列腺素E2(血小板)(胃肠粘膜)(肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素,细胞因子,有丝分裂原COX-1COX-2非甾体抗炎药的作用机制细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集、舒张血管促进血小板凝集、血管收缩PGE2PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜PGs，使支气管平滑肌收缩、发炎、疼痛LOXNSAIDs对COX-1和COX-2不同作用NSAIDs的抑制作用生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热镇痛、抗炎等作用不良反应NSAIDsCOX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症、疼痛调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（PGI、PGE）抑制剂选择性吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康非选择性萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较（IC50：μmol·L-1）药物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08双氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利100.070.07赛来昔布150.040.0027罗非昔布0.0180.00150.0013氯美昔布300.0070.0002IC50（COX-2/COX-1）：将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强非甾体抗炎药研究进展NSAIDs研究发展1971年，JonVane还氧化酶（Cyclooxygenase,COX）理论的提出20世纪90年代初还氧化酶同功酶的发现COX-1结构酶生理性酶稳定内环境COX-2诱导酶病理性酶致炎致痛20世纪90年代末本世纪初，COX理论的新认识不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离COX同功酶理论的临床价值解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制全面评价了既往NSAIDs根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将NSAIDs分为：COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I）COX非特异性抑制剂（NSCOXI）COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I）特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I）研究新型NSAIDs药物的设想SCOX-2I：CelecoxibRofecoxib等昔布类药物的诞生COX同功酶的新认识COX-1参与炎症COX－1和COX－2同时存在于类风湿性关节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）COX同功酶的新认识COX-2具有生理作用1、COX-2具有促进组织修复作用1）鼠急性胃黏膜损伤有高表达的COX－2ｍRNA2）特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合3）人与动物肾生来表达COX-1和-２4）新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2并参与肾发育2、COX－2表达具有细胞保护功能1）梗塞心肌的内皮和心肌细胞2）扩张心肌病纤维化的心肌细胞3）内皮细胞中防护血管损伤4）敲除COX－2的鼠发生心肌纤维化3、特发肺纤维化患者不表达COX－2（致纤维化）病理的炎症疼痛发热异常调节的增殖组织修复生理的生殖肾功能其他发育肾内环境稳定保护胃黏膜调节血小板巨噬细胞分化COX－2COX－1花生四烯酸COX-1血栓素A2前列环素前列腺素E2调节血小板保护胃肠粘膜维持肾血流巨噬细胞分化致炎致痛COX-2白三稀炎性前列腺素羟基二十碳四烯酸炎症疼痛发热异常调节的增殖1、骨小梁形成2、胃粘膜损伤愈合3、肾功能的修复4、保护心肌细胞及内皮细胞修正后的COX概念最初的COX概念更新的COX概念非甾体抗炎药的临床应用抗炎、解热和镇痛作用解热作用特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗪不同）机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）镇痛作用中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。NSAIDs的适应证各种非感染性急慢性关节炎非关节风湿病癌性疼痛牙痛痛经胆、肾绞痛运动性损伤术后疼痛发热其他作用防治心血管疾病（小剂量阿司匹林）对肿瘤的防治作用（特别是肠道肿瘤）阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease，AD)对脑损伤后炎症的影响在眼科中的应用非甾体抗炎药的不良反应NSAIDs的副作用上消化道反应肝脏毒性肾脏损害血液系统损害变态反应神经系统损害其它胃肠道损害临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。出血相关的高危因素,即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等。每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人，其中死亡1.6万人。胃上皮组织PH7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃内PH1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供的保护作用机制：主要是抑制前列腺素（PG）的合成白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性；NSAIDs一类弱酸性药物,在以非解离方式透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障(trappingofhydrogenion),加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。预防措施：在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等；同时应用H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂；开发和应用选择性抑制环氧化酶－2（COX-2）的NSAIDs。肾损害临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。临床使用注意合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；使用剂量不易过大，应个体化用药；用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。肝损害大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为1％－2％。对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成N－乙酰－对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的2/3，一般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，30－50岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。其他不良反应抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司匹林引起不可逆反应；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；NSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。COX抑制剂目前研究结论对COX抑制剂的临床评价COX－1特异性预防心脑血栓，大剂量副作用多小剂量阿司匹林COX非特异性疗效好，胃肠道副作用多，短程，适当人群如吲哚美辛、阿司匹林、炎痛喜康等COX－2倾向性疗效好，副作用少，溃疡率低，罕见心肾事件，宜首选。代表药美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、双氯芬酸及依托度酸等COX－2特异性疗效一般，溃疡率低，警惕肾、心血管、呼吸事件，慎选病例。代表药塞来昔布、罗非昔布等保护胃肾缺无胃肾病变参炎COX-1致炎缺有胃肠肾心卵巢异常COX-2PCOX-2ISCOX-2I疗效好副作用少疗效一般除比对照溃疡少总副作用未减临床COX-2抑制剂临床研究现状特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX-2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统NSAIDsSCOX-2I/PCOX-2I的严重胃肠道副作用明显低于传统NSAIDsSCOX－2I胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道症状SCOX-2I总的副作用发生率与传统NSAIDs无明显差别SCOX-2I