第十四章 固有免疫(2016)

固有免疫应答免疫屏障免疫细胞免疫分子适应性免疫应答B细胞(BCR)：活化,增殖,分化成浆细胞--抗体(介导体液免疫)T细胞(TCR)：活化,增殖,分化成致敏淋巴细胞(介导细胞免疫,协助抗体产生)抗原（Ag）抗原提呈细胞Ag第十四章固有免疫系统及其应答InnateImmuneSystemandInnateImmunity概念固有免疫系统:(innateimmunesystem)生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫体系，主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。固有免疫应答：(innateimmuneresponse)固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内衰老损伤、畸变细胞等抗原性异物后迅速活化有效吞噬杀伤、清除病原体的过程，又称非特异性免疫应答。本章的主要简述内容固有免疫系统组成组织屏障固有免疫细胞固有免疫分子固有免疫应答固有免疫应答的作用时相。固有免疫应答的特点。固有免疫应答与适应性免疫应答的关系。第一节固有免疫系统的组成一、组织屏障及其作用(一)皮肤黏膜屏障1、物理屏障：皮肤、黏膜上皮组织，纤毛，粘液等。2、化学屏障：皮肤黏膜分泌物中所含的杀菌、抑菌物质。3、微生物屏障：皮肤黏膜表面的正常菌群，竞争性结合上皮细胞及营养物质，分泌杀菌抑菌物质.（二）体内屏障1.血－脑屏障(blood–brainbarrier):软脑膜，脉络层毛细血管壁，包在壁外的胶质膜组成，防止血液中的病原体及大分子进入脑内。2.血－胎盘屏障(placentalbarrier)：母体的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同组成，防止母体内的病原体及有害物质进入胎儿。二、固有免疫细胞吞噬细胞（phagocyte)树突状细胞（Dendriticcell）自然杀伤细胞（Naturalkiller)NKT细胞（NaturalkillerTcell）γδT细胞B-1细胞肥大细胞（mastcell),嗜碱性粒细胞(basophil),嗜酸性粒细胞(eosinophil).（一）模式识别受体和病原体相关模式分子（1）模式识别受体(Pattern-RecognitionReceptor,PRR)存在于免疫细胞表面或胞内器室膜上、血清中的一类能够识别病原体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老损伤细胞表面某些共有特定分子结构的受体。（2）病原相关模式分子Pathogen-AssociatedMolecularPattern,PAMP某些病原体或其产物所共有的高度保守可被模式识别受体识别结合的特定分子。(脂多糖,磷壁酸,细菌DNA,等),PAMP通常不表达于正常组织细胞表面,存在凋亡细胞。种类少，但在病原微生物中分布广泛。通常不存在于宿主细胞表面,存在凋亡细胞。G-：脂多糖LPSG+：肽聚糖，脂磷壁酸分枝杆菌和螺旋体：脂蛋白，脂肽细菌和真菌：甘露糖，细菌或病毒：非甲基化CpGDNA病毒：dsRNA,ssRNA1）甘露糖受体（mannosereceptor,MR）与细菌、真菌细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基结合。2）清道夫受体（scavengerreceptor,SR）识别乙酰化低密度脂蛋白及G-菌LPS和G+菌磷壁酸等阴离子聚合体、磷脂酰丝氨酸（凋亡细胞重要表面标志）。模式识别受体种类G-细胞壁结构图肽聚糖G+菌细胞壁结构图肽聚糖磷壁酸3）Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR）已确定11个家族成员（TLR1~11），根据分布不同分为两种：细胞膜表达：TLR1,2,4,5,6,识别微生物表面的PAMP。细胞器膜表达：TLR3,7,8,9,识别胞质中PAMP,病毒DNA，细菌非甲级化的CpGDNA等。膜型PRRPAMPTLR2与TLR6/TLR1G+菌肽聚糖，磷壁酸，细菌和支原体的脂蛋白脂肽，酵母菌的酵母多糖CD14与TLR4G-菌LPS，热休克蛋白TLR3dsRNATLR5TLR7/TLR8G-鞭毛蛋白病毒或非病毒性ssRNATLR9细菌或病毒非甲基化CpGDNA甘露糖受体细菌的甘露糖岩藻糖清道夫受体磷壁酸，LPS分泌型PRR甘露聚糖结合凝集素(MBL）甘露糖，岩藻糖，N-乙酰葡萄糖胺残基C反应蛋白（CRP）细菌细胞壁磷酰胆碱脂多糖结合蛋白（LBP）LPS常见的PRR与PAMP（二）吞噬细胞(phagocytes)单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞1.巨噬细胞:单核细胞(monocyte),巨噬细胞(macrophage)单核细胞由骨髓单核系干细胞发育分化而成，在血液称单核细胞,在血液中停留12-24小时。进入组织或器官，发育成熟为巨噬细胞。分为定居的和游走的巨噬细胞定居的巨噬细胞广泛分布宿主全身，可因所处的部位不同有不同的形态和名称：肝脏库普夫细胞，脑部小胶质细胞，破骨细胞，肺泡巨噬细胞。游走的巨噬细胞存在结缔组织中存活数月。（1）巨噬细胞表面受体模式识别受体(PRR)：调理受体（opsonizationreceptor)：FcγR(IgGFc受体),补体受体:C3bR/C4bR.细胞因子受体（cytokinereceptor):MCP-1,MIP-1α/β,IFN-γ,M-CSF等（2）巨噬细胞的生物学功能1）杀伤清除病原体2）杀伤胞内寄生菌和肿瘤靶细胞3）参与和促进炎症反应4）加工提呈抗原5）免疫调节1)杀伤清除病原体清除杀伤吞噬的病原体①氧依赖性途径②氧非依赖性途径①氧依赖性杀菌系统及其作用（i）反应性氧中间物吞噬作用—活化膜还原型辅酶I,II—活化氧分子产生活性氧物质(有杀菌作用):（O2-）、OH-、H2O2、1O2（单态氧）。（ii）反应性氮中间物活化的巨噬细胞产生诱导型NO合成酶(iNOS)---催化精氨酸与氧反应--生成NO，对细菌和肿瘤细胞具有杀伤和细胞毒性作用。②氧非依赖性杀菌系统及其作用酸性环境、溶菌酶(破坏菌壁）、抑菌肽裂解病原体，溶酶体内水解酶水解(蛋白酶,核酸酶,脂酶等)消化产物大部分通过胞吐作用排出胞外.有些被加工处理为具有免疫原性的小分子肽段，提呈启动特异性免疫应答。对肿瘤和病毒感染等细胞的杀伤作用巨噬细胞被Th,LPS或细胞因子(IFN-γ,GM-CSF)活化后，可将胞内活性氧、活性氮、酶类物质释放至胞外，杀伤肿瘤细胞、病毒感染的细胞。ADCC作用等抗肿瘤、抗病毒。此外还可通过TNF-α引起细胞凋亡。2）杀伤胞内寄生菌和肿瘤靶细胞巨噬细胞表面具有MCP-1、IFN-γ等受体与相应的细胞因子作用，被招募到感染部位并活化，活化巨噬细胞可参与和促进炎症反应：分泌多种促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6等)和其他炎性介质(前列腺素E、白三烯，血小板活化因子等）参与和促进炎症反应。分泌MIP-1α/β、MCP-1和IL-8等趋化性细胞因子，招募、活化更多巨噬细胞、中性粒细胞等3）参与炎症反应巨噬细胞为专职抗原提呈细胞(APC),提呈抗原.内源性Ag-MHCI类分子----T细胞（CD8+）外源性Ag-MHCII类分子----T细胞（CD4+）巨噬细胞B7—CD28（T细胞）第二信号启动特异性免疫应答。4)加工提呈抗原启动适应性免疫应答巨噬细胞分泌多种细胞因子参与免疫调节：INF-γ：上调MHC表达，促进抗原提呈。IL-12、IL-18：促进T增殖分化Th1，激活NK细胞。IL-10：抑制免疫反应。5）免疫调节作用来源于骨髓，1-107/分钟,外周血60-70%，存活2-3天.初级颗粒:溶酶体颗粒,髓过氧化物酶,酸性磷酸酶,溶菌酶.次级颗粒:碱性磷酸酶,溶菌酶,防御素杀菌渗透增强蛋白.具有很强的趋化作用和吞噬功能，表面具有IgGFcR、补体C3bR2.中性粒细胞（Neutrophil)（三）树突状细胞(Dendriticcell)组织分布：广泛分布于脑以外的全身各脏器，数量极少，外周血单个核细胞的1%以下。表面有免疫识别受体,能摄取病原微生物,参与固有免疫应答,主要任务加工处理和提呈抗原,启动适应性免疫应答.是功能最强的抗原提呈细胞.树突状细胞类型与特点1.来源分类:髓系DC（myeloidDC)淋巴系DC(lymphoidDC)并指状DC(interdigitating,IDC):外周淋巴组织的T细胞区,胸腺.成熟的DC，启动或激发适应性免疫应答。滤泡状DC(follicular,FDC),外周淋巴组织的B细胞区,高表达FcR和补体受体。将Ag-Ab复合物或Ag-Ab-C复合物浓缩于表面供BCR识别，及维持免疫记忆。朗格汉斯细胞（LC）:皮肤和胃肠道组织非成熟性DC.间质性DC:器官结体组织,非成熟性DC.组织分布不同,命名不同不同分化状态特点未成熟DC：具有极强的抗原摄取、加工和处理功能。表面高表达受体（IgGFc受体，C3b受体，甘露糖受体，TLR)。低水平表达MHCI/II类分子，共刺激分子及黏附分子，提呈抗原及激发免疫应答的能力较弱.成熟DC：提呈抗原及激发免疫应答的能力增强。表面高水平表达MHCI/II类分子，共刺激分子及黏附分子，表面受体表达减少，抗原摄取、加工和处理能力降低。DC功能1.摄取,加工处理抗原和提呈抗原唯一能够诱导初始T细胞活化的抗原提呈细胞.是适应性免疫应答的始动者.2.免疫调节作用通过分泌的细胞因子发挥调节作用.3.免疫耐受的维持与诱导诱导中枢耐受:胸腺内的阴性选择.诱导外周耐受:未成熟的DC引起外周耐受.myeloidDC:经典的DC.参与免疫应答的诱导和启动。表达TLR2，4，5，分泌IL-12，IL-2，诱导和促进Th0分化成Th1.lymphoidDC:(浆细胞样DC),表达TLR7，8，9,在病毒刺激下，产生I型干扰素(IFN-α)，发挥抗病毒作用。在IL-3和CD40L联合刺激下，分泌IL-4，IL-5，诱导和促进Th0分化成Th2，发挥体液免疫应答。（四）自然杀伤细胞(NaturalKiller,NK)NK细胞来源于骨髓淋巴样干细胞，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结。无特异性抗原识别受体，目前将TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞。1.NK细胞的受体NKreceptor识别HLA-I分子（以抑制受体作用为主）识别非HLA-I分子（活化性受体）杀伤细胞免疫球蛋白样受体KIR（活化，抑制）杀伤细胞凝集素样受体KLR（活化，抑制）NKG2D自然细胞毒性受体1)杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）为跨膜糖蛋白，属IgSF，有与经典/非经典HLA-I类分子（HLA-G分子）结合的结构域。根据结构与数量不同：KIR2D，KIR3D。抑制性受体（KIR2DL和KIR3DL）——KIR2D和KIR3D两个亚类中，其中胞浆区氨基酸序列较长，含ITIM基序活化性受体（KIR2DS和KIR3DS）——KIR2D和KIR3D两个亚类中，其中胞浆区氨基酸序列较短，与DAP-12结合（含ITAM基序）（1）识别MHCI类分子的受体KIR（—）KIR2DKIR2DS(ITAM)(+)KIR2DL(ITIM)(-)KIR3DKIR3DL(ITIM)(-)KIR3DS(ITAM)(+)ITIM:ImmunereceptorTyrosineInhibitionMotif.免疫受体酪氨酸抑制模式ITAM:ImmunereceptorTyrosineactivationMotif.免疫受体酪氨酸兴奋模式ITIM：基本结构为YxxL/V，其中的酪氨酸（Y）磷酸化后，传导抑制信号。ITAM：基本结构为I/VxYxxL，其中的酪氨酸（Y）磷酸化后，传导兴奋信号。2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR）KLR是CD94与NKG2家族不同成员组成的异二聚体。CD94与NKG2为C型凝集素超家族成员，胞外区均有能与MHCI类分子（HLA-E分子）结合的结构域。分为抑制性受体——CD94/NKG2A（含ITIM基序）活化性受体——CD94/NKG2C，其中胞浆区氨基酸序列较短，与DAP-12结合（含ITA