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当前位置:首页 > 医学/心理学 > 药学 > Microsoft Word - 1 临床药物动力学基础
1第一章:临床药物动力学基础药物进入机体,要产生其特有的效应,必须有适当的浓度到达作用部位。而到达并维持在作用部位的药物浓度,主要受以下几个因素的影响:给药剂量,药物的吸收、分布、代谢(生物转化)和排泄的速度等。这些因素见图2-1。图2-1药物的吸收、分布、代谢和排泄与其在作用部位的关系药物动力学(Pharmacokinetics),简称药动学,主要是研究药物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢、排泄随时间变化的规律,并用数学公式和有关参数加以描述的科学。不仅可以阐明药物在体内吸收、分布和消除的动态规律,而且可以研究这些规律与药理作用或毒副反应的关系。因而是临床药物治疗时制订最佳给药方案,保证安全合理用药的重要依据。一、药动学的基本概念(一)、血药浓度-时间曲线药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄是一连续变化的动态过程。这一动态过程可以用血浆药物浓度随时间变化的曲线表示。在给药后不同的时间采取血样测定药物浓度,以药物浓度对时间作图,可得一曲线,此曲线称为血药浓度-时间曲线,简称药时曲线。这一曲线可以用数学公式加以表达,定量地分析药物在体内随时间变化的动态规律。血液是唯一与机体各组织器官保持密切联系的体液,是药物进入和离开组织器官的载体。血药浓度与各组织器官药物浓度时刻处于动态平衡之中,因此,血药浓度-时间曲线的变化反映了体内(各组织器官)药物浓度的变化。不同给药途径,产生的药时曲线不同。血管外途径给药(图2-2)一般可分为三期:潜伏期,持续期和残留期。潜伏期(Latentperiod):是用药后到疗效开始出现的一段时间,主要反映药物吸收和分布过程,静注给药时无潜伏期。持续期(Persistentperiod):是药物维持有效血浓度的时间,其长短与药物的吸收和消除速率有关。持续期内药物达到的最高浓度,称为峰浓度(Maximumconcentration,Cmax),达到最高浓度的时间,称为达峰时间(Peaktime,tmax)。这是有重要临床意义的数据。残留期(Residualpriod):是指体内药物下降到有效浓度以下,到体内完全消除时这段时作用部位“受体”结合游离全身循环游离药物结合药物代谢物吸收排泄生物转化组织贮库游离结合2间。残留期的长短与药物在体内的消除速率有关。残留时间长说明药物在体内消除慢,多次给药易引起积蓄中毒(Cumulativeintoxication)。图2-2非静脉注射给药的药时曲线(二)、房室模型药动学研究中用房室模型来模拟机体系统。根据药物的体内过程和速率的差异,把机体划分为若干房室。这些房室虽不具有直观的生理学或解剖学上的具体含义,但能用来表征药物在体内的分布特征。从速率论的观点看,药物在机体的分布特征主要有单室模型和双室模型,少数有多室模型。1、单室模型(Singlecompartmentmodel)药物进入机体后,能够迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中,即药物一旦进入体内,立即能够完成分布转运的动态平衡,然后通过代谢或排泄从体内消除。这种情况下,可以把整个机体看成一个“均一单元”即一个房室,称为单室模型。具单室模型特征的药物,静注给药后的血药浓度对数(logC)对时间(t)作图,得到的药时曲线为一条直线(图2-3)。2、双室模型(Twocompartmentmodel)药物进入机体后,能很快分布到机体的某些组织器官和体液并达到动态平衡,而向另一些组织和体液分布并达到平衡的速度较慢,需要经过一定的时间才能完成。从速率论的观点看。此时可以将机体划分为两个不同的单元,即双室模型。在双室模型中,一般将血流丰富,药物分布能够瞬时达到动态平衡的组织器官如心、脑、肝、肾、脾、肺等划分为一个房室,称为中央室;将血流供应较少,药物分布较慢的组织如肌肉、脂肪、骨骼等划分为另一个房室,称为周边室或外室。具双室模型特征的药物,静注给药后的对数浓度对时间作图所得药时曲线为两段斜率不同的直线联接而成的曲线(图2-4)。前一段直线斜率较大,代表分布相(又称a相);后一段直线斜率较小,代表消除相(又称b相)。由此可见,所谓“房室”的划分,完全是从速率论,即药物的分布与达到平衡所需的时间来划分的。房室模型是进行药物动力学分析的基础,不同的房室模型可用不同的数学方程式表述。按照这些方程式可从血药浓度资料中求得药物动力学的基本参数。单室模型的药物静注给药的血药浓度方程为:C=C0×e-kt(2-1)3k或logC=logC0-t(2-2)2.303式中C为在时间t时的血药浓度,C0为t=0时的初始浓度,K为消除速率常数,e为自然对数的底数。公式(2-1)为单指数方程,公式(2-2)为直线方程。从给药后不同时间测得的血药浓度资料通过直线回归法可求得参数K和C0。然后通过有关公式求出其它参数。双室模型药物静注给药的血药浓度方程是:C=Ae-at+Be-bt(2-3)式(2-3)为双指数方程。a、b分别代表分布和消除速率常数,A和B称为经验常数,两者之和相当于单室模型的初始浓度C0。按照方程(2-3)用差数法,可从血药浓度资料中求得基本参数a、b、A和B,然后通过其它公式求得其他参数。图2-3单室模型静注给药的药时曲线图2-4双室模型静注给药的药时曲线(三)、速率过程41、一级速率(First-orderrate)药物在体内的转运或转化速率与体存药量或浓度的一次方成正比,称为一级速率过程或一级动力学。数学中任何数的一次方仍等于原数,也就是说按一级动力学转运或转化的速率与体存药量或浓度成正比。以一室模型静注给药的血药浓度消除速率为例,其一级动力学数学表达式为:dc=-KC(2-4)dt积分后得式(2-1):C=C0×e-kt一级动力学过程有以下主要特点:¬药物在任何单位时间内都以体存药量或浓度的恒定百分率转运或转化;消除半衰期与剂量无关;®药物血药浓度和药时曲线下面积与给药剂量成正比;¯按相同剂量和相同的间隔多次给药时,达到稳态浓度某一百分数所需时间主要取决于药物的消除半衰期。2、零级速率(Zero-orderrate)药物的转运或转化速率与体存量或浓度的零次方成正比,称为零级速率或零级动力学过程。数学中任何数的零次方等于1,故式(2-4)变为:dc=-K0(2-5)dtK0为零级速率常数。由此式可知,零级速率过程,就是药物的转运或转化速率在任何时间都是恒定的,与浓度无关,即单位时间内转运或转化的药量相等。体内很多酶系统都是可饱和的,如某些药物代谢转化酶和一些主动转运酶系统。当药物浓度足够高,酶系统达饱和时,药物的转运或转化即服从零级动力学,不管药物浓度如何,单位时间内转运或转化的药量是个定值。恒速静脉滴注给药,亦是一个零级速率过程。将(2-5)式积分,得C=C0-K0t(2-6)从式(2-6)可见,体内药物消除的快慢,取决于初始血药浓度或剂量大小,消除半衰期随剂量的增加而延长。3.Michaelis-Menten动力学某些需酶参与的药物主动转运或代谢转化过程,其速率受酶活力的限制,通常在高浓度时,酶活力达到饱和,表现零级动力学过程,而在低浓度时则是一级动力学过程,即称为Michaelis-Menten动力学(米氏动力学)。其方程式为:dCVmC-=(2-7)dtKm+CVm是最大速率,Km是米氏常数。Km值等于转运或转化速率为最大速率(Vm)的一半时的药物浓度。米氏动力学有两种特殊情况:当CKm,即药物浓度很低时,2-7式可简化为一级动力学方程,即药物下降速率与5浓度成正比。dCVm-=×C(2-8)dtKm当CKm,即药物浓度很高时,2-7式可简化为零级动力学方程,即药物下降速率等于最大速率Vm这个定值。dC-=Vm(2-9)dt由此可见,米氏动力学实际上是包括了零级和一级过程的混合型动力学过程。一级动力学过程,药物转运或转化速率与浓度之间存在着线性关系,称为线性动力学。米氏动力学过程,受酶活力限制,转运或转化速率与浓度的关系往往偏离线性,称为非线性动力学。(四)、表观分布容积药物的分布容积是体内药量与血药浓度之间相互关系的一个比例常数(以Vd表示),单位为L或L/kg。XVd=(2-10)C式中X为体内总药量,C为血药浓度。这样计算出来的药物分布容积不代表直接生理意义的容积,而是指机体内所有药量以此时血中相同药物浓度分布时所需的体液容积。因此,一般称为表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution)。表观分布容积,虽然不代表药物分布的真正的容积,但其数值的大小可以反映出药物的特性及其分布的粗略概念。一般水溶性或极性大的药物,不易穿越生物膜进入细胞内或脂肪组织,血药浓度较高,表观分布容积较小;而脂溶性大的药物,血药浓度较低,表观分布容积通常较大。有的甚至超过机体总容积。药物的表观分布容积和药物的pKa、在脂肪中的分配系数、血浆蛋白结合率及与其他组织结合的程度等因素有关。而对于某种特定药物,其分布容积也可随着病人的年龄、性别、疾病和身体状况而变化。药物表观分布容积是一个特征参数,在体内药量和血药浓度估算及给药方案设计中有重要应用。对于单室模型药物,静注给药时的计算方法为:X0Vd=(2-11)C0公式中X0为t=0时的体内药量,即给药剂量;另一种较好的计算方法是:FX0Vd=(2-12)K×AUC式中F为药物被吸收的百分率,如静注给药,则FX0即为X0,故式(2-12)可用于静注给药,也可用于血管外途径给药。AUC为药时曲线下面积。公式(2-12)也不受药物模型的限制,只要以b代替式中的K即可求得双室模型药物的Vb。6FX0Vb=(2-13)b×AUC由于CL=K×Vd所以Vd=CL/K(2-14)Vb=CL/b(2-15)式(2-14)和(2-15)对临床实际工作中应用可能更简便,因为CL和K(或b)这些参数较易获得。公式(2-12)和(2-13)中的AUC的求算一般采用积分法或梯形法,也可采用已知参数通过以下公式计算:AUC=C0/K(2-16)AUC=A/a+B/b(2-17)AUC=FX0/KVd(2-18)公式(2-16)和(2-17)分别是单室和双室模型静注给药的AUC求算公式。公式(2-18)是用于单室模型血管外给药后AUC的求算,若静注给药,则FX0变为X0,也可应用。(五)、清除率药物在体内的清除率(Clearance)分为机体总清除率(CL)、肝清除率(CLH)、肾清除率(CLr)和其它途径的清除率(Clother):CL=CLH+CLr+Clother其中CL在临床药动学中是十分重要的参数。在设计长期用药的合理方案时特别有用。CL是指单位时间内机体清除药物的表观分布容积数,数值的大小表示药物从体内清除速度的快慢。单位为ml/min。CL的计算方法:1、单室模型药物CL=K×Vd(2-19)2、双室模型药物CL=b×Vb(2-20)3、单室和双室模型通用的公式FX0CL=(2-21)AUC4、多剂量给药达稳态浓度后的方法7CL=给药速率/Css(2-22)式中Css为稳态血药浓度。在临床常用的血药浓度范围内,大多数药物的清除率是常数,这是因为这种情况下药物的清除是非饱和的一级过程,药物清除的速率与其浓度呈正比。上述公式适用于一级清除过程。而对具有可饱和或称剂量依赖消除的药物,其清除率随药物浓度不同而变化,此时应该按下式计算:VmCL=(2-23)Km+Cp式中Cp为血浆药物浓度。(六)、半衰期半衰期(Half-life,t1/2),我们这里指的是药物在体内的消除半衰期,其意义是药物血浆浓度或体内药量下降一半所需的时间。单位为时间单位,如min、h、d等。一级动力学药物的消除半衰期是一常数。半衰期是表示药物从体内消除速度的另一个重要参数。一般说,代谢和排泄快的药物,消除半衰期短;代谢和排泄慢的药物,消除半衰期长。消除半衰期在临床合理给药方案设计中有重要意义。半衰期的计算方法如下:1、单室模型药物t1/2=0.693/K(2-24)2、双室模型t1/2b=0.693/b(2-25)3、在稳态浓度时,t1/2与清除率和分布容积有以下近似关系t1/2@0.693Vd/CL(
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