抗肿瘤药物培训

抗肿瘤药物的合理应用自贡市中医医院药剂科叶建春内容概述•背景•抗肿瘤药物联合应用原则•抗肿瘤药物分级管理制度•四川省医疗机构抗肿瘤药物处方点评标准•常用抗肿瘤药物注意事项2背景3金额：百万1388.831360.381503.341206.521172.051320.191020040060080010001200140016002014年2015年2016年四川省2014-2016年抗肿瘤药物使用情况抗肿瘤药A类抗肿瘤药WHO-ABC分析•定义：对年度药品消耗量和费用进行分析，确定哪些药品消耗量最多，资金比例最大，占据了绝大部分药费开支。分析这些药品是否与疾病发病率和公共卫生实际需求相符，从而确定哪些是不合理用药的潜在问题。4A类药品：占药品总金额75%-80%，占药品品种总数10%-20%的药品。抗肿瘤药的A类药品：氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、替吉奥、奥沙利铂、洛铂、伊马替尼、斑蝥酸钠维生素B6、伊立替康、替莫唑胺、表柔比星、多西他赛、紫杉醇。背景•合理正确地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。•鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用需谨慎合理，因而需进行抗肿瘤药的处方点评，促进抗肿瘤药的合理使用。5背景62011年9月卫生部抗肿瘤药物临床应用指导原则2017年6月川药事质控四川省医疗机构抗肿瘤药物处方点评标准2018年1月自贡市中医医院抗肿瘤药物临床应用管理办法抗肿瘤药物处方点评制度及实施细则抗肿瘤药物临床应用的基本原则权衡利弊，最大获益目的明确，治疗有序医患沟通，知情同意治疗适度，规范合理熟知病情，因人而异不良反应，谨慎处理临床试验，积极鼓励7−−−−−−−−−−抗肿瘤药物临床应用指导原则抗肿瘤药物的联合应用原则一、从细胞增殖动力学考虑：（一）增殖缓慢、生长比率较低的实体瘤，G0期（静止期）细胞较多，可先用周期非特异性药物，杀灭增殖期和部分G0期细胞，使肿瘤变小，趋使G0期细胞进入增殖期，继而使用周期特异性药物杀灭之。（二）对生长快、生长比率高的肿瘤，处于增殖期的细胞较多，应先使用周期特异性药物，使大量处于增殖期的瘤细胞被杀灭，以后再用周期非特异性药物杀伤其它各期细胞。待G0期细胞进入周期时，再重复上述疗法。（三）同步化疗：是一种特殊的序贯疗法。先使用对S期（DNA合成期）细胞有作用的药物，使肿瘤细胞齐集于G1期（DNA合成期），然后应用作用于G1期的药物，可使疗效提高。8抗肿瘤药物临床应用管理办法抗肿瘤药物的联合应用原则二、从药物作用原理考虑：联合应用作用于不同环节的抗肿瘤药物，可使疗效增加。如烷化剂加抗代谢药物等。三、从药物毒性考虑：不同毒性的药物联合使用，可望降低毒性，避免不良反应的叠加，提高疗效。例如：泼尼松、长春新碱的骨髓抑制作用较小，将它们与其他药物联合使用，可减少对骨髓的抑制作用。四、从药物的抗肿瘤谱考虑：例如（一）胃肠道癌：5-FU，还可选用喜树碱、塞替派，环磷酰胺等。（二）鳞癌：宜选用消瘤芥、甲氨蝶呤等。（三）肉瘤：宜用环磷酰胺，顺铂、多柔比星等。9抗肿瘤药物临床应用管理办法抗肿瘤药物分级管理制度10分级定义权限特殊管理药物药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害；价格相对较高；储存条件特殊；可能发生严重不良反应的抗肿瘤药物。临床应用必须严格掌握指征，需经过科室相关专家讨论，由副主任医师以上审核方可使用。特殊管理抗肿瘤药物中可能造成比较严重不良反应的药物，需由有经验的医师开具处方，使用时须具有相应的应急措施和相应的抢救设备，必要时须医师在场。一般管理药物未纳入特殊管理和非临床试验用抗肿瘤药物，属于一般管理范围。主治及以上医师审核方可使用。临床试验用药物用于临床试验的抗肿瘤药物。依据《药物临床试验质量管理规范》的有关规定执行。抗肿瘤药物临床应用管理办法抗肿瘤药物分级管理目录分类特殊管理药物一般管理药物临床试验用药物破坏DNA化学结构的药物盐酸表柔比星盐酸吡柔比星伊立替康苯丁酸氮芥奥沙利铂奈达铂盐酸多柔比星丝裂霉素环磷酰胺顺铂卡铂羟喜树碱影响核酸合成的药物注射用盐酸吉西他滨卡培他滨片替吉奥胶囊氟尿嘧啶注射液替加氟注射液注射用甲氨蝶呤羟基脲片干扰核酸转录的药物盐酸平阳霉素硫酸长春新碱干扰蛋白合成与功能的药物紫杉醇多西他赛依托泊苷激素类药物来曲唑氟他胺枸橼酸他莫昔芬11抗肿瘤药物临床应用管理办法12------------------------------------适应症不适宜药名药品说明书国家卫计委诊疗规范NCCN指南培美曲塞注射液1.非鳞状细胞型非小细胞肺癌的一线化疗2.恶性胸膜间质瘤非鳞状细胞型非小细胞肺癌的一线化疗1.非鳞状细胞型非小细胞肺癌的一线化疗2.恶性胸膜间质瘤3.复发上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的二线化疗4.复发或转移性宫颈癌的二线化疗13四川省医疗机构抗肿瘤药物处方点评标准遴选的药品不适宜药名妊娠或哺乳期妇女儿童或婴幼儿老年患者肝功能不全肾功能不全过敏史其他阿那曲唑片禁用不推荐儿童服用按成人用法用量中到重度肝病患者禁用严重肾功能损害的病人（肌酐清除率小于20）禁用已知对阿拉曲唑或任何组分过敏的患者绝经前妇女禁用14四川省医疗机构抗肿瘤药物处方点评标准给药途径不适宜药名给药途径甲氨蝶呤注射液静脉注射、肌肉注射、鞘内注射15四川省医疗机构抗肿瘤药物处方点评标准用法用量不适宜药名给药剂量给药频次溶媒选择溶媒用量输注时间或速率疗程其他依托泊苷注射液一次60-100mg/m2一天一次生理盐水每毫升不超过0.25mg静脉滴注时间不少于90分钟连续3-5天，每隔3-4周重复用药--16给药剂量不适宜：单次用量过大或不足，临床常根据体表面积计算。给药频次不适宜：给药频次不足或过多。溶媒选择不适宜：溶媒与药物存在配伍禁忌，降低药物稳定性。溶媒容量不适宜：溶媒量过多或不足，导致输注浓度过低或过高。输注时间或速率不适宜：过快产生毒副作用，过慢影响药物稳定性。给药疗程不适宜：疗程过短或过长，起不到治疗作用或产生毒副作用。特殊人群需调整用法用量而未作调整的。四川省医疗机构抗肿瘤药物处方点评标准用法用量-溶媒的选择17化疗药物溶媒选择稀释浓度备注顺铂NS或5%GS不超过1mg/ml在低氯或无氯的环境中不稳定，容易水解，生理盐水浓度是顺铂最稳定的浓度多西他赛NS或5%GS不超过0.74mg/ml紫杉醇NS或5%GS/5%GNS等0.3-1.2mg/ml稀释容器及输液管道不能含有PVC，因制剂中含有聚氧乙基代蓖麻油，会引起PVC材料里增塑剂漏出吉西他滨NS不超过40mg/ml依托泊苷NS不超过0.25mg/ml在5%GS中不稳定，可形成微细沉淀长春瑞滨NS50-100ml稀释为碱性药物，不能用GS等偏酸性溶液稀释，用碱性溶液稀释易产生沉淀用法用量-滴注速度化疗药物滴注时间原因顺铂大于0.5-5h多西他赛1h紫杉醇大于3h短时间给药急性过敏反应发生率高，但长时间输注可增加粒细胞减少的严重性吉西他滨30min，最长不超过60min延长滴注时间可增加药品不良反应，超过60min可能出现更严重的不良反应依托泊苷大于30min输注过快可能会引起血压下降、虚脱、喉头痉挛等危及生命的症状长春瑞滨10min快速注入强刺性激药物应快速静注，目的是减少血栓形成及药物外渗导致蜂窝组织炎和水疱的危险18联合用药不适宜或有配伍禁忌药名配伍禁忌存在相互作用的药物长春瑞滨注射液勿用碱性溶液稀释，以免引起沉淀苯妥英、黄热病疫苗、环孢素、伊曲康唑、丝裂霉素C19同类药物，相同作用机制的药物合用；药物配伍使用时，可出现浑浊、沉淀、产生气体、变色等现象；联合用药使副作用或毒性增强，引起不良反应；联合用药产生拮抗作用，降低药效或稳定性。四川省医疗机构抗肿瘤药物处方点评标准给药顺序不适宜方案给药顺序原因GP吉西他滨→顺铂先用顺铂，后用吉西他滨会加重骨髓抑制。TP紫杉醇→顺铂顺铂影响细胞色素P450酶，紫杉醇为P450同工酶CYP2C8和CYP3A4代谢。先给顺铂再给紫杉醇，使紫杉醇的清除率降低33%，可加重骨髓抑制。DP多西他赛→顺铂顺铂影响细胞色素P450酶，多西他赛为P450同工酶CYP3A4代谢。先给顺铂再给多西他赛，可加重骨髓抑制。NP长春瑞滨→顺铂治疗开始静脉尚未损伤，结构稳定，药物对静脉引起的不良反应少。先用对组织刺激性强或浓度高的药物，后用刺激性小、浓度低的药物。长春瑞滨对血管刺激性强，应先给药，给药前静推地塞米松保护血管。EP顺铂→依托泊苷大剂量周期非特异性药可使G0期细胞进入增殖周期，为周期特异性药物发挥作用创造条件。顺铂为周期非特异性药物，依托泊苷为周期特异性药物。20中国原发性肺癌诊治专家共识（2016版）预处理不适宜药名预处理方式紫杉醇注射液接受本品治疗的所有患者应事先进行预防用药。通常在用本品治疗之前12小时和6小时分别给予地塞米松20mg口服，滴注本品之前30分钟肌注或口服苯海拉明50mg，和静脉注射西咪替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）。21四川省医疗机构抗肿瘤药物处方点评标准医师越级使用抗肿瘤药物22药名分级权限奥沙利铂特殊管理药物副主任医师以上环磷酰胺一般管理药物主治及以上医师临床试验用药物《药物临床试验质量管理规范》执行抗肿瘤药物临床应用管理办法其他用药不适宜情况对于超说明书用药，应由主管医师提供高质量循证医学证据，经医师所在临床科室讨论后，填写《超药品说明书用药备案表》，提交至药事管理与药物治疗学委员会备案。23四川省医疗机构抗肿瘤药物处方点评标准抗肿瘤药物的合理使用•给药顺序•溶媒的合理选择•滴注速度•配置后保存时间24配置后保存时间药物稀释后溶液稳定性依托泊苷溶液不稳定，稀释后立即使用多西他赛室温下，配制后4小时内使用顺铂室温下，配制后6小时内使用长春瑞滨室温下可保存24小时吉西他滨室温下可保存24小时紫杉醇室温下可保存27小时吡柔比星室温下不超过6小时25主要抗肿瘤药物分类•细胞毒类•激素类•分子靶向类26抗肿瘤药物临床应用指导原则细胞毒类药物•作用于DNA化学结构的药物•影响核酸合成的药物•作用于核酸转录的药物•作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂•主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物•其他细胞毒药物27抗肿瘤药物临床应用管理办法抗肿瘤药物临床应用指导原则细胞毒类药物•作用于DNA化学结构的药物•影响核酸合成的药物•作用于核酸转录的药物•作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂•主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物•其他细胞毒药物28抗肿瘤药物临床应用指导原则作用于DNA化学结构的药物-烷化剂代表药物适应症注意事项氮芥环磷酰胺白消安卡莫司汀多数药物对恶性淋巴瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌有效；部分药物对消化道肿瘤、肺癌、睾丸癌、肉瘤有效；亚硝脲类对脑瘤及脑转移瘤有效。1.对本类药物过敏的患者，妊娠及哺乳期妇女禁用。2.有肝肾功能损害、骨髓抑制、感染的患者禁用或慎用。有骨髓转移、多程放化疗患者应适当降低剂量。3.尽量减少与其他烷化剂联合使用或同时接受放射治疗。4.使用环磷酰胺、异环磷酰胺时应鼓励患者多饮水，大剂量给药时应水化利尿，给予保护剂美司钠。29抗肿瘤药物临床应用指导原则作用于DNA化学结构的药物-铂类代表药物适应症注意事项顺铂卡铂奥沙利铂顺铂和卡铂主要用于治疗肺癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈部鳞癌和生殖细胞癌；奥沙利铂主要用于治疗转移性结直肠癌，原发肿瘤完全切除后的III期结肠癌。1.对含铂化合物有过敏史的患者，孕妇及哺乳期妇女，严重肾功能不全者及严重骨髓抑制患者禁用。2.顺铂的主要限制性毒性是肾功能不良，一般剂量每日超过90mg/m2即为肾毒性的危险因素，注意水化问题。避免使用与肾毒性或耳毒性叠加的药物，如氨基糖苷类、两性霉素B、头孢噻芬等。几乎所有患者均可发生程度不同的恶心、呕吐，应对症治疗。静脉滴注时注意避光。3.卡铂的剂量限制性毒性是骨髓抑制，在治疗前后应定期复查血象。出血性肿瘤患者禁用。4.奥沙