抗逆转录酶病毒药物

非典、禽流感，这两年，全人类一下子绷紧了病毒性传染病这根“弦”，在“谈病色变”的现实面前―――病毒感染的治疗山东大学药学院2003级临床药学郝国祥一、病毒感染的现状病毒感染,特别是近年来非典、人禽流感的肆虐,已成为现代社会人们关注的一个沉重话题;有数据显示,约有60~70%的流行性传染病是由病毒感染引起的。迄今,全世界已发现的病毒超过3000种,而且新的病毒还在不断被发现。上世纪80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性极大;死亡率很高的传染病;1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝炎病毒;人疱疹7~8型病毒,成人呼吸窘迫综合征病毒,巴西出血热病毒和委内瑞拉出血热病毒等。病毒复制动态演示粘附→穿入→逆转录→转录→翻译→芽生二、当今一些病毒性疾病的治疗现状1、1病毒性肝炎的治疗各型慢性病毒性肝炎目前仍缺乏理想的特效治疗，目前唯一正式被广泛使用治疗慢性乙肝的药物是干扰素。各种病毒性肝炎治疗原则相似。在休息、营养和药物治疗的要求，原则上是相同的。休息：注意动静结合。营养：应根据病情合理调配饮食，注意饮食的质与量，药物：治疗病毒性肝炎的药物种类繁多，应严格掌握给药的针对性急性病毒性肝炎一般为自限性过程，如能早期诊断、适当休息、营养和一般支持疗法，多数病人在3-6个月内能自愈。慢性肝炎的治疗亦较复杂，目前尚无特效治疗方法，除抗病毒治疗外，还应调整机体免疫功能和改善恢复肝细胞功能。二、当今一些病毒性疾病的治疗现状1、2病毒性肝炎的治疗效果目前的抗乙肝病毒药仅能起到抑制乙肝病毒复制的作用，并不能把乙肝病毒从体内完全清除。抗病毒治疗的目的也只是抑制乙肝病毒的复制，以缓解患者肝细胞的病理损害，改善肝脏的功能。对于这样的治疗，患者必须有一个“打持久战”的心理准备，只有这样，才能使乙肝病毒长期处于抑制状况，从而达到HBADNA阴转、肝功能恢复、e抗原阴转，并出现乙肝病毒的“冬眠”状况。二、当今一些病毒性疾病的治疗现状2、1爱滋病的治疗爱滋病病毒终身传染,破坏人的免疫系统,使感染者出现正常人不容易发生的严重的、难治的感染和少见的肿瘤,病人一般在发病后的2～3年内死亡。治疗爱滋病从抗病毒、免疫机能调整、控制机会性感染和恶性肿瘤及一般治疗几方面入手。2、2爱滋病的治疗效果当前临床上对艾滋病患者采取的上述综合性治疗，只能达到缓解症状，延长生存期的目的。二、当今一些病毒性疾病的治疗现状3、“非典”的处理措施（卫生部推荐）一般性治疗：休息，适当补充液体及维生素，避免用力和剧烈咳嗽。密切观察病情变化对症治疗有发热超过38.5者，全身酸痛明显者，可使用解热镇痛药。治疗上早期选用大环内脂类、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、四环素类等，如果痰培养或临床上提示有耐药球菌感染，可选用（去甲）万古霉素等。糖皮质激素的应用：建议应用激素的指征为：有严重中毒症状；达到重症病例标准者。应有规律使用，具体剂量根据病情来调整。儿童慎用。可选用中药辅助治疗。可选用抗病毒药物。可选用增强免疫功能的药物。目前尚无有效的药物治疗SARS引起的急性致死性肺功能衰竭。迄今为止还没有循证医学证据支持的治疗方案。二、当今一些病毒性疾病的治疗现状4、1人禽流感的应对卫生部于2005年11月23日印发了《人禽流感诊疗方案(2005版)》人禽流行性感冒(以下称人禽流感)是由禽甲型流感病毒某些亚型中A的一些毒株引起的急性呼吸道传染病尽管目前人禽流感只是在局部地区出现,但是,考虑到人类对禽流感病毒普遍缺乏免疫力、人类感染H5N1型禽流感病毒后的高病死率以及可能出现的病毒变异治疗。对疑似病例、临床诊断病例和确诊病例应进行隔离治疗。对症治疗可应用解热药、缓解鼻粘膜充血药、止咳祛痰药等。儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林以及其它水杨酸制剂的药物,避免引起儿童瑞氏综合征。二、当今一些病毒性疾病的治疗现状4、1人禽流感的应对抗病毒治疗应在发病48小时内试用抗流感病毒药物。常用的抗病毒药为:离子通道M2阻滞剂,如金刚烷胺和金刚乙胺;神经氨酸酶抑制剂,如奥司他韦、扎那米韦，抗病毒治疗连续用药5d。并发症的治疗视产生并发症的情况选用相应的药物治疗。如呼吸支持,选用免疫增强剂,应用抗菌药物等。饮食和维生素疗法急性呼吸道病毒感染患者治疗上的重要组成部分。三、当今抗病毒药物1、抗病毒药的作用机理(1)与病毒竞争细胞表面的受体,阻止病毒的吸附,如肝素或带阴电荷的多糖。(2)阻碍病毒穿入脱壳,如金刚烷胺能抑制流感病毒的脱壳而预防流感。(3)阻碍病毒生物合成,如干扰DNA聚合酶,阻碍DNA的合成;阻抑RNA聚合酶的活性及蛋白质的合成)。此外,某些药物可被由病毒基因编码的酶(如胸苷激酶)磷酸化,该磷酸化合物为病毒DNA聚合酵的底物,二者结合后就可发挥抑制酶的作用,因而可阻止病毒DNA的合成,如阿昔洛韦。三、当今抗病毒药物1、抗病毒药的作用机理(4)增强宿主抗病能力的物质,如干扰素能激活宿主细胞的某些酶,降解病毒的RNA,抑制蛋白的合成,翻译和装配。(5)许多中草药,如穿心莲、板蓝根、大青叶、金银花、地丁、黄芩、紫草、贯众、茵陈、虎仗等都具有清热解毒功效,也具有抗病毒作用,它们作用温和,疗效可靠,临床上也常用于感染。三、当今抗病毒药物2、抗病毒药物分类及各自特点抗病毒药物按作用特点可分为抗逆转录酶病毒药物、抗巨细胞病毒药物、抗肝炎病毒药物、抗疱疹病毒药物和抗流感病毒药物。下面简单介绍一下各类药物的抗病毒作用特点、临床应用以及其日前研究进展。2、1抗逆转录酶病毒药物2、1、1核甙类似物逆转录酶是在人类免疫缺陷病毒从mRNA逆转录DNA过程中起主要作用的酶,目前用于临床的主要有齐多大定、地丹诺辛、扎西他宾、拉米大定和司他夫定。主要用于治疗AIDS及其相关综合症,减少机会性感染,可降低死亡率,但不能治愈AIDS,病人需长期或终身用药,但多有严重的不良反应。代表药物是齐多夫定。2、1、2非核甙逆转录酶抑制剂地拉韦定与其它抗HIV药使用,治疗HIV感染病人,包括新近感染而无症状的患者。奈韦拉平对核苷类似物敏感或耐药的HIV病毒均有活性。2、1、3蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂是一类新的抗HIV的药物,该类药物能防止母体蛋白质分裂成新的HIV感染细胞并抑制病毒复制。2、2抗巨细胞病毒药物更昔洛韦对巨细胞病毒有较强的抑制作用,主要用于严重免疫功能低下诸如AIDS、器官移植、恶性肿瘤等的巨细胞病毒感染。该药毒性较大,动物实验显示可致畸、致癌、致突变。此外还有西多福韦、阿德福韦,他们具有长效抗病毒作用。福米韦生在体内直接与病毒mRNA结合使之失活。2、3抗肝炎病毒药物干扰素目前主要使用基因工程制得的IFN。IFN-a是国际公认的较好的治疗慢性肝炎的抗病毒药。聚肌胞:为干扰素诱生剂,注射后2～12h就能使人体血液中出现大量干扰素。用法:2岁以下每隔日肌注1mg,2岁以上每隔日肌注2mg,共3～6次。拉米夫定在体外实验中,抑制病毒得逆转录酶，终止病毒DNA的延伸，有较强的抗HBV活性,且细胞毒性低。。恩替卡韦可作为抗HBV感染的联合用药,对野生型和耐拉米夫定的HBV效果良好。另外,阿昔洛韦和法昔洛韦亦有抗肝炎病毒作用。2、4抗疱疹病毒药物阿昔洛韦为治疗疱疹病毒感染的首选药。在体内可被病毒编码的胸苷激酶转化为单磷酸衍生物,接着在细胞酶催化下生成二磷酸和三磷酸化物。三磷酸阿昔洛韦可抑制病毒DNA多聚酶，又可掺入病毒正在延长的DNA中,阻断病毒DNA合成，对水痘病毒及带状疱疹病毒感染有效,更是原发性和复发性生殖器感染的首选药。而对新生儿和老年人的中枢神经系统感染效果则不理想。伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物,体内药物浓度明显高于母体。法昔洛韦的抗疱疹病毒作用与阿昔洛韦相似,但持续时间更长每天只需给药一次。2、5抗流感病毒及呼吸道病毒药物利巴韦林为广谱抗病毒药,在体内外对多种DNA和RNA病毒都有抑制作用。利巴韦林是治疗流行性出血热的首选药。属人工合成的核苷类药物，化学结构和鸟苷相似，其抗病毒作用机制尚未完全阐明，可能是感染病毒的三磷酸鸟苷合成，抑制病毒mRNA合成。金刚烷胺对A型流感病毒有抑制作用,选择性作用于包膜蛋白M2，阻断该蛋白的通道作用。可作为流感流行期间高危人群的预防用药,轻症流感早期用药可降低热度,缩短病程。不良反应有厌食、恶心、焦虑、失眠及精神集中困难,一般在用药第一周内消失,停药后则症状迅速消失。四、当今抗病毒药物总体特点由于病毒是一类很微小的具有特异性的微生物,其结构简单,无细胞装置,是专性细胞内寄生的致病性微生物,大部分缺乏酶系统,只能依赖宿主细胞进行复制和增殖。因此一些抗病毒药在抑制病毒复制的同时,也会对宿主细胞产生毒性,故抗病毒药物较抗菌药物发展较慢。四、当今抗病毒药物特点对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物。抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂(virustaticagentis),不能直接杀灭病毒和破坏病毒体,否则也会损伤宿主细胞;抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系统抵御病毒侵袭,修复被破坏的组织,或者缓和病情使之不出现临床症状;至今,某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药,只能靠疫苗预防,一旦错过防疫期,后果十分严重;五、如何预防耐药突变(1)患者用药的依从性患者用药依从性对预防耐药突变非常重要,防止不规则用药或任意中断用药。(2)采取最佳联合用药方案及剂量,以降低或延缓发生耐药。(3)治疗前了解感染毒株对药物敏感性。(4)用药早期,监测病毒载量,观察患者对治疗反应,及时调整治疗方案。禽流感猛于“非典”虽然世界各国专家正在使尽浑身解数，组织禽流感病毒变成全球性灾难，但他们还是明确的警告世人：禽流感病毒自身的特点，以及患者高达50％的死亡率，决定了它的杀伤力远远高于“非典”和艾滋病。★特点一：冒充感冒突然发威禽流感是禽流行性感冒的简称。发病率和死亡率都很高，死亡率为50％，而“非典”的死亡率则在10％左右，★特点二：侯鸟传播防不胜防。★特点三：变异性强几无克星★特点四：人际传播可能成真一个问题今后如何面对新的突发传染病一个希望咱们今后共同努力！谢谢