时辰药理学与合理选择给药时间

时辰药理学与合理选择给药时间•人体的生理变化可在某些频率范围内以固定的波形反复出现，这种人体的心理和生理活动按照一定的方式作周期性变化的规律称为人体的生物节律。现对人体的生物节律和时辰药理学的关系，以及时辰药理学对择时用药的指导意义作简要介绍。1、生物节律与时辰药理学的关系•人体的生物节律对人的一生都起着调节影响作用，表现出独特、严谨和有规律的运转变化。对人的生理功能、疾病的发生与转归、药物的治疗效应都有十分密切的关系。现代生物学和药理学研究表明，人体的激素分泌、酶的活性都呈节律性变化，机体对药物的生物利用度、血浓度、代谢和排泄等也具有昼夜节律性的变化。•例如：皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，在19—23时之间为高峰；呼吸道对乙酰胆碱和组胺反应之峰值在0—2时之间。冠心病心肌缺血发作也有昼夜节律，动态心电图检测发现，心肌缺血有两个高峰，主峰在上午6—12时，次峰为下午18—24时，尤以第1主峰为明显。有报道，在醒后4h—6h内心肌缺血次数为全天的30%--40%。与此相一致，上午7—11时最易发生心源性猝死与心肌梗死[1]。依据生物节律的规律，科学、合理地选择用药时间，对提高药物的治疗效应，最大限度地减少不良反应，促进机体的健康恢复至关重要。2时辰药理学对临床合理用药的指导意义•时辰药理学研究证明，某些药物在1d中有最佳用药时间，择时用药可发挥最佳疗效。因为择时用药顺应了人体生物节律的变化，可充分调动人体积极的抗病因素，增强药物疗效，避免或减少不良反应，还可诱导紊乱的人体节律恢复正常，有利于疾病的治疗。2.1糖皮质激素类药的择时应用•人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律，因此，必须长期应用糖皮质激素（GC）类药时，采用早晨1次给药或隔日早晨1次给药的用法，可以减轻对下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制而减少肾上腺皮质功能下降、甚至皮质萎缩的不良后果。在午夜给予GC，即使剂量并不大，次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明显抑制。•例如用地塞米松、泼尼松等控制某些慢性疾病时，采用隔日给药法，即把48h用药量在早饭后8点1次服用，其疗效较每日用药好，不良反应小。有人观察到1日4次以相同间隔给予强的松龙2.5mg，可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少50%，而在清晨1次给予10mg则几乎无影响[2]。长期接受GC治疗的患者发生骨折的危险性升高；GC使用者发生髋关节骨折及桡关节远端骨折的危险性是非GC使用者的2倍。骨丢失的程度取决于GC治疗的持续时间与剂量。泼尼松＞7.5mg.d-1时，常伴显著的骨丢失，隔日给药并无益处；泼尼松＜7.5mg.d-1时，骨丢失和骨折的风险减少。2.2降血压药的择时应用•人的血压在1d之中不是恒定不变的，大多数呈“两峰一谷”的状态波动，即上午9—11时、下午16—18时最高，从晚上18时起呈下降趋势，至次日凌晨2—3时最低。尤其是老年高血压病人，这种“两峰一谷”的波动节律更为显著，有明显的低谷与高峰。所以，出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发生于夜间。一般降压药物的作用是在服药后0.5h出现，2h—3h达峰。•因此，高血压病人应将服药时间由传统的3次.d-1改为上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合，产生最佳的降压效应。而轻度高血压病患者切忌在晚上入睡前服药，中、重度高血压病人入睡前也只能服白天量的1/3。这是因为，晚上入睡后，血压就会进一步下降，在脑动脉硬化基础上形成脑血栓。尼群地平、卡托普利分别以清晨1次顿服20mg与25mg为好。老年高血压患者，如清晨1次顿服效果不满意，至下午仍有血压高峰出现，可在下午15时左右再分别加服10mg与12.5mg。•吲达帕胺、美托洛尔、氨氯地平等降压药，以上午9—10时或下午14—16时服用为宜。胍乙啶•地平等降压药，以上午9—10时或下午14—16时服用为宜。胍乙啶在上午服用疗效最好，但引起直立性低血压的不良反应也最为明显。而在下午应用，却又不足以降低血压，故上午应减少用量，下午则需增加剂量[4]。2.3利尿药的择时应用•氢氯噻嗪宜早上7时服用，不良反应最少。呋喃苯胺酸（速尿）于上午10时服用，作用最强[4]。2.4强心苷的择时应用•心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其它时间给药的疗效约高40倍。还发现暴风雪和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强，如在早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应。2.5抗心绞痛药的择时应用•研究证明，三硝酸盐药物在午前使用可以明显扩张冠状动脉。治疗心绞痛，而在午后使用同样剂量的三硝酸盐药物则无法扩张冠状动脉。所以这一类心血管病患者最好在早晨醒来时或起床后马上服用硝酸盐类药物。普奈洛尔在午夜2时使用对病人的心搏影响较小，不能有效抑制导致心脏病的心率过速，而在早晨8时和中午12时给予患者，可以大大减少患者的心搏数，抑制心脏病的发作[。2.6抗癌药物的择时应用•肿瘤细胞与正常细胞具有不同的生物钟，癌细胞在上午10时生长最快，第2个生长小高峰在22—23时，而正常细胞则是下午16时生长最快，因此应在正常细胞不作快速分裂时给予化疗。所以肿瘤病人最佳治疗时间是上午10时，这时进行化疗，用药最省，效果最好，不良反应最小。2.7抗菌药的择时应用•大鼠实验显示[6]，下午14时给予庆大霉素和异帕米星（依克沙），肾内药物浓度呈高值，对肾脏的毒性亦最强，故应避开此时用药。在深夜作青霉素皮试，过敏反应比白天强烈，所以，夜间皮试要警惕发生过敏性休克的可能。一般口服抗菌药物应在饭前空腹服用，使药物通过胃时不致过分稀释，达峰时间快，疗效佳。异烟肼与乙胺丁醇等抗结核药上午一次顿服比分次服用疗效为好。2.8解热镇痛及抗炎镇痛药的择时应用•吲哚美辛（消炎痛）在7时口服可得最高血浓度，昼夜节律的振幅最大，达到峰值位相时也较其它时间服药时为快；如在19时服药，血浓度峰值则较昼夜24时平均值低20%，与7时服药相差达40%。风湿、类风湿病患者常服吲哚美辛，不良反应较大，为使病人易于接受，不宜将每日总量平均分配，早晨剂量宜小，晚上剂量宜增。阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间服药者为大。在6时口服1.5g，其体内消除率慢，半衰期长，药效高；而在18时或22时服用，效果则差。其它抗炎镇痛药如氟吡洛芬等，每天早晚各使用1次的疗效与1天给药4次的疗效完全相同。2.9抗组胺药的择时应用•早上7时给予赛庚啶，疗效可维持15h—17h。若在下午19时给药，疗效只维持6h—8h。氯苯那敏、苯海拉明等抗组胺药，也以早上服药疗效最佳。2.10平喘药的择时应用•凌晨0—2时是哮喘病人对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感的时间，也是哮喘的好发时间，故多数平喘药以临睡前服用为佳。而氨茶碱则以早上7时应用毒性最低，效果最好。2.11治疗溃疡病药的择时应用•胃舒平等抗酸药应于饭后1h—2h服用，利于中和胃酸。因夜间胃酸分泌有1个高峰，故在晚上18—22时临睡前加服1次，效果更•好。西米替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等治疗胃及十二指肠溃疡药，均以睡前服用疗效最佳。