镇痛药及其吗啡镇痛机理

镇痛药及其吗啡镇痛机理浙江中医学院俞丽霞前言•本类药品作用于CNS，治疗量时能选择性缓解或解除各种疼痛的药物，但镇痛的同时并不影响其他感觉（如：触、听、视等），也不影响意识的清醒，和麻醉镇痛区别就在于此。此外镇痛药还可减轻伴随着疼痛的紧张、烦躁不安等不愉快的情绪，从而对疼痛易于耐受。•镇痛药以吗啡为代表，另外还有一些吗啡的合成代用品，其镇痛作用强，但易于产生耐药性与成瘾依赖性；另一类为解热镇痛药，不成瘾，现将主要镇痛药品介绍如下：一、解热镇痛药水杨酸类（如阿司匹林)吡唑酮类（如匹拉米酮、保泰松）•包括苯胺类（如非那西汀，醋氨酚）其他有机酸类（如消炎痛）（一）水杨酸类（Salicylates）•水杨酸类是水杨酸的衍生物，有明显的解热镇痛和抗风湿作用。临床常用的为阿司匹林（Aspirin）,又名乙酰水杨酸和水杨酸钠。1.水杨酸类的作用•解热镇痛：对神经痛、肌肉痛、牙痛、关节痛等有较好止痛效应，不成瘾、不抑制呼吸。•消炎、抗风湿：无病因性治疗作用。2.作用机制：损伤、炎症阿司匹林抑制合成组织释放致痛物质（如PG、缓激肽等）末梢痛觉感受器体温调节中枢炎症痛觉反应调定点升高疼痛发热3．临床应用：•解热：仅对症治疗•镇痛：各种疼痛•抗风湿：需大剂量•抗血栓：小剂量阿司匹林不良反应胃变水凝瑞肠态杨血夷道反酸障综反应类碍合应中症毒（二）吡唑酮类•氨基比林（Aminopyrine）又名匹拉米酮（Pyramidon）。•安乃近(Analgin)•保泰松和羟基保泰松氨基比林：安乃近：•较强的解热镇痛和抗风湿作用•作用机制和适应症均与水杨酸类相同。•偶可致严重的粒性白细胞减少症，现少单独应用。•是氨基比林的亚硫酸钠结合物，作用与氨基比林相同。•易溶，可用注射剂。•肌肉注射可致局部组织溃烂坏死，甚至血压下降等休克样反应，故应慎用。（三）苯胺类非那西汀(Phenacetin)•苯胺衍生物醋氨酚(Acetaminophen)药理作用：•解热作用可能与抑制中枢前列腺素合成有关。•解热镇痛作用缓和而持久，作用强度与阿司匹林类似。•此类药物的特点是几乎无消炎抗风湿作用。适应症：•适应症与水杨酸类相同•无胃肠道反应•适用于不能耐受水杨酸类药物的病人。不良反应：•剂量过大高铁血红蛋白血症•羟化代谢产物肾脏损害肝脏损害（四）其他抗炎有机酸类•消炎痛（Indomethacin）,为吲哚衍生物甲灭酸•邻氨苯甲酸类氨灭酸甲氨灭酸和氟灭酸•布洛酚(Brufen)，为苯丙酸衍生物。1.消炎痛•国外因其副作用发生率高，一般不作止痛解热用解热，尤其顽固性和恶性肿瘤发热•国内镇痛，炎性疼痛亦有效抗风湿，不首选消炎痛的不良反应消中过造化枢敏血道症反系症状应统状2.邻氨苯甲酸类消炎作用，比阿司匹林强•药理作用镇痛作用，类似阿司匹林解热作用胃肠道反应•不良反应神经系统症状加重哮喘骨髓抑制3.布洛酚(Brufen)•解热镇痛消炎作用不优于阿司匹林。•主要优点：少有胃肠道反应，可用于对水杨酸类不能耐受者。•不良反应：轻度消化不良、皮疹和转氨酶升高等。（五）解热镇痛抗炎中草药•柴胡北柴胡(Bulpurum)狭叶柴胡(Bscorzneraefolium)•秦艽•汉防己(Stephaniatetrandra)1.柴胡（柴胡甙）•作用及作用机制：1）中枢抑制作用解热镇痛与镇静作用2）抑制炎症渗出抗炎抗病原体作用3）保肝降酶作用•临床应用：多种感染性疾病发热肋间神经痛风湿性关节痛等•不良反应：口服毒性小注射毒性大因含皂甙而不宜静脉注射2.秦艽（秦艽碱甲）•作用机制：1）通过神经系统以激动垂体ACTH分泌增加抗炎解热镇痛作用2）使组胺引起的毛细血管通透性增高明显下降抗休克作用•临床应用：风湿、类风湿性关节炎止痛：头痛、牙痛、关节痛3.汉防己（汉防己甲素）•药理作用：1）抗炎作用2）镇痛作用3）降压作用4）肌肉松弛作用•临床应用：风湿性关节炎神经痛（六）曲马多（Tramadol）•为阿片受体激动剂、中枢镇痛药，有镇痛和镇咳作用。无呼吸抑制不引起组胺释放•优点无欣快、幻觉和便秘镇痛作用优于非阿片类药物毒性低于吗啡和度冷丁阿片类镇痛药(一）吗啡(Morphine）（二）可待因（Codeine（一）罂粟壳•功效：具敛肺止咳、涩肠、定痛•临床应用：久咳、久痢、久泻、脱肛、便血、心腹筋骨诸痛、滑精、少尿、白带1.主要化学成分:罂粟碱(Papaverine)吗啡(Morphine)那可汀(Narcotine)可待因(Codeine)蒂巴因(Thebaine)2.主要化学成分提取分离•1.那可汀的酸水提取分离：未成熟罂粟蒴果刀割裂收集汁液汁液空气中晒黑阿片5倍量水研匀，调Ph为酸性放置，倾出上清夜，残渣离心分离上清夜，共提取6次，合并水液残渣水液ANaOH溶液搅拌，调pH7.5，放置过夜，滤过沉淀滤液水洗那可汀粗品活性碳脱色，乙醇反复结晶纯品那可汀•2.吗啡的提取分离：水液A减压浓缩至阿片重的3-4倍，加乙醇使含醇量达80%-85%，过滤滤液沉淀加过量氨水，过滤母液沉淀冷乙醇洗涤，潮湿状态下加热水搅拌，放冷过滤母液沉淀混悬于2.5倍量热水中，加浓HCL，搅拌使呈现酸性，放冷析晶，过滤母液结晶浓缩盐酸吗啡溶于热水，不超过60。C保温，加酸使呈现酸性，活性碳脱色，热滤，放冷析晶母液B结晶脱色，重结晶纯品吗啡（二）吗啡（Morphine）•药理作用：中枢神经系统：提高痛阈镇痛、镇静抑制呼吸中枢呼吸抑制兴奋动眼神经缩瞳核缩瞳兴奋催吐化学感觉区催吐抑制咳嗽中枢镇咳消化道系统：延长胃排空时间抑制胃液及胰液分泌提高小肠上部肌张力便秘推进型节律收缩明显减弱回盲瓣及肛门括约肌张力增加•心血管系统：抑制延髓血管运动中枢直立性低血压促使组胺释放扩张外周血管抑制呼吸中枢呼吸中枢对CO2敏感性下降体内CO2储积脑血管扩张颅内压升高•其他系统：1）提高膀胱括约肌张力尿潴留2）支气管收缩3）血糖升高吗啡作用部位：•丘脑、脑室导水管灰质及脊髓胶质区与镇痛有关•杏仁核、纹状体及下丘脑与疼痛情绪有关•边缘系统与欣快感有关•孤束核与镇咳、降压及胃液分泌有关吗啡临床应用：•镇痛——各种疼痛有效降低外周阻力扩张外周血管•心源性哮喘减轻心脏负担消除焦虑情绪镇静缓解浅表呼吸降低呼吸中枢对CO2的敏感性•止泻吗啡不良反应：•治疗剂量眩晕恶心呕吐便秘排尿困难呼吸抑制嗜睡•过大剂量急性中毒，呼吸麻痹致死•反复使用耐受性和依赖性（三）可待因（Codeine）•作用机制与吗啡相似，但作用较弱。•是典型的中枢性镇咳药，对干咳亦有效。•对心血管系统及平滑肌器官无明显影响。•主要用于镇咳和镇痛。•久用亦依赖，且与吗啡有交叉耐受性。三、人工合成镇痛药•化学结构与吗啡不同，但有共同的骨架，亦作用于吗啡受体，并可被吗啡拮抗剂拮抗。•依赖性较吗啡轻。•包括：度冷丁、美沙酮、安那度、芬太尼、镇痛新等。•镇痛药基本结构与受体结合示意图：NNNM平板区凹陷区阴离子部位（一）度冷丁（Dolantin）•中枢作用较吗啡弱，作用时间短。•肠道作用不同吗啡，有温和解痉作用，不影响胃液分泌，无便秘。•治疗量对呼吸中枢及咳嗽中枢无抑制。•对瞳孔无影响。•药动学：吸收：口服与注射均可转运：40%与血浆蛋白结合代谢：肝脏度冷丁酸去甲度冷丁•排泄：肾脏•临床应用：•适于各种剧痛、内脏绞痛。•可麻醉前给药及组成冬眠合剂。•可替代吗啡用于心源性哮喘。•因依赖性不宜用于慢性痛。•因呼吸抑制而不宜用于分娩前的2-4小时•不良反应：治疗剂量：轻微，如眩晕、出汗、恶心、呕吐、心率过速、体位性低血压过大剂量：昏迷、呼吸抑制偶见阿托品中毒症状。久用亦可依赖（二）美沙酮（Methadone）•镇痛作用较强，持续时间长。•有缩瞳及平滑肌兴奋作用。•耐受性、欣快感及依赖性较吗啡轻。•呼吸抑制明显，禁用于分娩止痛。•因呼吸抑制及体位性低血压禁静脉注射。（三）安那度（Anadol）•化学结构类似度冷丁，镇痛作用较度冷丁强。•作用迅速而短暂，用于短时止痛。•不良反应似度冷丁。•优点：呼吸抑制弱依赖性轻（四）芬太尼（Fentanyl）•镇痛作用较吗啡强10倍，呼吸抑制较度冷丁弱。•与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量，如与氟哌丁醇合用。•用于各种剧痛。•禁用与支气管哮喘、脑昏迷及2岁以下儿童。（五）镇痛新（Pentazocine）•既是吗啡受体激动剂又有弱的拮抗作用•减弱吗啡的镇痛效应，使依赖者出现戒断症状。•依赖性极小，为非麻醉性药品。•适用于各种慢性剧痛。（六）二氢埃托啡(Dihydroetorphine)•为阿片受体的纯激动剂•有高效镇痛作用•优点：呼吸抑制轻微副作用少，安全系数大。舌下含服吸收迅速四、吗啡受体拮抗剂•与吗啡有类似的化学结构。•与吗啡受体有强的亲和力，但不激活受体。•与吗啡类镇痛药发生竞争性拮抗作用。•用于吗啡类急性中毒的治疗。（一）丙烯吗啡（Nolrolhine）•是以N-丙烯基取代吗啡分子的N-甲基。•对抗吗啡类镇痛药的药理作用。•使吗啡类成瘾者迅速出现戒断症状。•有镇痛作用，且无成瘾性，但镇痛剂量不良反应重。（二）纳洛酮（Naloxone）•化学结构与丙烯吗啡相似：6位羟基酮基14位羟基•作用比丙烯吗啡强10-30倍。•本身无药理作用，用于吗啡类急性中毒。•是镇痛药理论研究的重要工具药。五、延胡索乙素和颅痛定•药理作用：镇痛、镇静、催眠•临床应用：慢性持续性痛内脏钝痛疗效好创伤性刺痛效果差•优点：治疗量不抑制呼吸不易耐受，不依赖