中药药理学5中药毒理学

第四章中药毒理学有毒、无毒的现代认识•目前中药品种多达12800多种，见中毒报告的只有100余种。大多数安全。•没有绝对的无毒，有大毒、有毒、小毒之分。（药典的分类方法）•中药和西药一样也有不良反应。不良反应1、副作用2、毒性反应：急性毒性、长期毒性3、过敏反应：鱼腥草注射液4、后遗效应5、特异质反应：蚕豆6、特殊毒性依赖性：身体依赖和精神依赖兼具（成瘾）。三致：致畸、致癌、致突变主要考察对心血管系统、呼吸系统、神经系统的影响。对中枢神经系统：马钱子、乌头、雪上一枝蒿对心血管系统：乌头、附子、含强心苷类的蟾酥、黄花夹竹桃等。急性毒性毒性反应•对呼吸系统：杏仁、桃仁、白果等。含氰苷。•对消化系统：寒凉药、苦味药。恶心、呕吐、腹痛腹泻、肝损伤。急性毒性黄连苦参•造血系统常见的毒性症状有白细胞减少、粒细胞缺乏、溶血性贫血、再生障碍性贫血、紫癜，甚至死亡等。引起造血不良反应的中药有洋金花、芫花、斑蝥、狼毒、海马等；中成药有牛黄解毒片、喉症丸、穿心莲注射液、六神丸等。•生殖系统常见的生殖系统不良反应，包括妇科如闭经、月经不调、性功能障碍、早产、流产、死胎以及不孕症等，男科如勃起障碍、射精障碍、不育症等。氰苷的毒性•苦杏仁、桃仁等因含氰苷及氢氰酸，氰苷水解生成氢氰酸和氰离子，氰离子有剧毒，它可迅速与细胞线粒体中呼吸链上氧化型细胞色素氧化酶的三价铁结合，形成氰化高铁型细胞色素氧化酶，阻断电子传递，从而使组织细胞不能得到充足的氧，生物氧化作用不能正常进行，造成细胞内窒息；由于中枢神经系统对缺氧最敏感，故中毒时脑先受损，呼吸中枢麻痹是氢氰酸致死的主要原因。长期毒性（慢性毒性）中医临床用药治疗的多为慢性病，服药时间长，中药所导致的长期毒性更应引起重视。主要影响肝、肾、骨髓、内分泌等器官。对泌尿系统：主要是肾损害。常见的有马兜铃、广防己（马兜铃科）、关木通（马兜铃科）、斑蝥等。梅花K事件。对造血系统：雷公藤、洋金花等。龙胆泻肝丸川木通：毛茛科粉防己：防己科黄柏胶囊（添加过期四环素）有可能导致肾损伤、肾功能衰竭的中草药•约有20多种：如雷公藤、木通、马兜铃、草乌、雄黄、朱砂、全蝎、鱼胆、蜂毒、砒霜、巴豆、苍耳子、棉酚、山慈菇、苦楝皮、天花粉、土贝母、牵牛子、芦荟、益母草、土荆芥、海马、昆明山海裳、野百合和使君子等。•典型的为：过量应用木通致急性肾损害，严重者导致急性肾功能衰竭而死亡；雷公藤(含有雷公藤碱)能直接损害肾小管，出现蛋白尿、血尿、尿素氮升高、电解质紊乱等，大剂量可导致快速死亡；汉防已和厚朴均含有马兜铃酸，能直接损伤肾小管及肾间质，致肾性糖尿病和低分子蛋白尿及肾小管酸中毒，严重者可致急性肾功能衰竭；斑蝥为辛寒大毒之品，有破血散淤、蚀肌解毒、消肿止痛的作用，所含斑蝥毒、斑蝥素有毒，外用或内服斑蝥能直接损害肾小管，可致中毒性肾炎，并伴有血尿、蛋白尿，严重者可致急性肾衰竭，循环衰竭而死亡；巴豆、芫花可致溶血性尿毒症等等。•中草药肾毒性引起的药物性肾病重在预防。三聚氰胺---三鹿奶粉事件•1.三聚氰胺的毒性事实上是非常低的，有研究显示其急性半数致死量(LD50)1克每公斤体重。利用羊，兔以及老鼠作为实验对象，没有发现其有肾脏毒性。三聚氰胺在哺乳动物体内并不能被肝脏进行生物转化代谢。•2.既然三聚氰胺没有肾毒性，为什么它能够造成肾脏衰竭并最终导致儿童死亡呢？•3.三聚氰酸单独摄入体内并不能造成很严重的后果。但如果三聚氰胺与三聚氰酸同是摄入体内，会产生很严重的后果。二者结构比较类似，并且在化工生产过程中常同时存在。如果在奶粉生产过程中直接加入化工原料三聚氰胺，事实上也同时掺入了混在三聚氰胺当中的三聚氰酸。•4.当三聚氰胺和三聚氰酸同时存在时，二者能够依靠分子结构上的氢氧基与氨基之间形成水合键，从而将二者连接起来。这种连接可以反复进行，最终形成一个网格结构。这种复合物很难溶于水。•5.当混在奶粉中的这种网格结构被摄入人体后，由于胃液的酸性作用，三聚氰胺和三聚氰酸相互解离，从而破坏了这种复合物，三聚氰胺和三聚氰酸于是分别被吸收入血。•6.由于人体无法转化这两种物质，最终三聚氰胺和三聚氰酸被血液运送到肾脏，准备随尿液排除体外。然而，就在肾脏细胞中，两种物质又一次相遇，于是又进行了相互作用，以网格结构重新形成不溶于水的大分子复合物，并沉积下来，形成结石，结果造成肾小管的物理阻塞，导致尿液无法顺利排除，使肾脏积水，最终导致肾脏衰竭。•7.目前尚不十分清楚为什么在血液中三聚氰胺和三聚氰酸无法相互结合形成复合体，可能的解释是只有在肾脏中由于浓缩作用，两种物质才能达到形成不溶于水复合物的临界浓度。还有一种解释是尿酸在复合物的形成中可能发挥了起始种子的作用，如同在雨滴形成过程中灰尘核心的作用。三致—致畸、致癌、致突变•以前没得到重视，应该按规范的要求对药物进行三致实验的筛查。如槟榔。•另外，动物与人存在生物学差异，动物实验结果不能完全说明问题，故新药的研发必须要经过临床药理学的观察（含疗效和毒性），才能有全面的了解。幻灯片放映1PHARMACOLOGY23456789101112131415161718192021222324ClaudeBernard(1813-1878252627282930InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity反应停(沙利度胺)动物无致死量，“无毒性”镇静剂1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应1961报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致），59-62发生10000余例InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity海豹肢畸胎(Phocomelia)FrancisKelsey1InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity•后遗效应:洋金花、天仙子等可致次日口干、视物模糊。•特异质反应：蚕豆可致溶血（或溶血性核黄疸，红细胞膜内葡萄糖－6－磷酸脱氢酶不足所致）(蚕豆病)。•依赖性：长期服用番泻叶、罂粟壳、麻黄、烟草等具有潜在成瘾性。其他不良反应•新药开发中，毒理学研究是必不可少的环节，以确保人们用药的安全。（GLP）GLP----英文GoodLaboratoryPractice的缩写，中文直译为优良实验室规范。GLP是就实验室实验研究从计划、实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性文件，涉及到实验室工作的所有方面。它主要是针对医药、农药、食品添加剂、化妆品、兽药等进行的安全性评价实验而制定的规范。制定GLP的主要目的是严格控制化学品安全性评价试验的各个环节，即严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，降低试验误差，确保实验结果的真实性。又称：药物非临床研究质量管理规范。•世界各国为避免在进行医药品研发过程中，研究实验无谓的重复与浪费，研究实验室多采用一致性的国际认证标准－GLP。国际上有关医药品的GLP，目前主要由美国食品暨药物管理局（FoodandDrugAdministration，简称FDA）所制订。所谓GLP，就是GoodLaboratoryPractices的缩写，翻译为「优良实验操作规范」。是对于从事实验研究的计划、执行、监督、纪录、报告和档案的实验室，针对其组织架构、工作方法和有关条件所提出的法规，目的就是提高试验数据的质量和有效性。而符合GLP规范的研究实验室，称为GLP实验室。上海化工研究院检测中心，首家化学品安全评价GLP实验室有关GLP•七十年代以前，欧美国家都订定相关法规，例如美国的联邦食品法、药品法、化妆品法等，严格规定生产厂商对生产的药品、动物用药和医疗器材的安全性和有效性，以及食品和食用色素的安全性负责；同时，授权政府相关部门，如：美国政府的食品暨药品管理局（FDA），负责查核厂商的测试结果，并证实其产品是否安全、有效，只有经过这些机构认可核准后，方可上市。到了七十年代中叶，生产厂商向美国FDA递交的测试报告，都能准确地说明研究过程，和精密地报告实验数据；然而，当FDA复核一家大药厂递交的两个治疗药品的申请报告时，却发现了一个匪夷所思的状况：报告中出现自相矛盾的数据和不合理的工作规范。因此，FDA对于该报告的真实性产生了怀疑，随后要求该药厂的实验室进行一次「追因检查」（forcausetest），以确定数据不一致的原因和程度，并揭示这些研究在设计、执行和报告上的缺陷。经过进一步查访，也发现了其它厂商有若干类似问题。令FDA、美国国会、工业界以及社会大众震惊的是：许多有关产品安全性的研究可能是无效的。为此，FDA成立了一个工作小组，专门研究制定相关的程序和方法，以确保递交给FDA的临床前试验安全性报告之有效性及可靠性，之后FDA公告有关研究实验室的评估标准和执行的政策。美国政府为了进一步保证研究的有效性，于一九七六年十一月十九日提出有关GLP的法规，法规被明确定位为联邦法规的一个新的组成部份，并排在第21章的3e项下，经过多次修订，最后的法规编号定为Part58（21CFRPart58）。•另一方面，美国环境保护署（EnvironmentalProtectionAgency，简称EPA）依据「联邦杀虫药、杀霉菌药和杀鼠药法」（FederalInsecticide,Fungicide,andRodenticideAct，简称FIFRA）及「联邦毒物管理法」（ToxicSubstancesControlAct，简称TSCA），于一九八三年分别发布了两个几乎与上述FDA同样的法规，用于农产品、工业用化学品的卫生与安全测试管理。它们也是因为社会大众对于厂商提交的研究报告的可靠性产生疑虑而制订的。一九八九年，EPA法规因应需要而作了扩张修正，GLP制度正式实施；基本上，EPA这两种GLP法规的内容都十分相似，除了个别地方外，用词都是一样的。虽然上述两类GLP是针对不同专业领域所制订的，但是对于公共卫生和环境保护相关法规而言，EPA认为拥有充分的实验数据是非常重要的。到了一九九０年，EPA更提出自己的「优良自动化实验室规范」（GoodAutomatedLaboratoryPractices，简称GALP）的法规；它是专门规范计算器和数据处理系统进行认证的法规，藉以健全实验室数据的管理制度，所以GALP是GLP的扩展而不是取代！在美国FDA实施GLP法规后不久（一九八０年五月十二日），全球经济合作暨开发组织（OrganizationforEconomicCooperationandDevelopment，简称OECD）就公布了一部GLP汇编，随后OECD的十六个成员国就将GLP收录到各自的法规当中。而欧洲经济共同体（EuropeanEconomicCommunity，简称EEC）致力于欧洲法律的协调，亦发布了有关设备评估和实验室品质保证的指南。为了克服贸易上的差别，并使GLP在国外也获得认可，在许多进行化学品贸易的国家之间签署了「谅解备忘录」（MemorandaofUnderstanding，简称MOU）。例如，在欧洲共同体成员国间，就都签署了双边协议：经某一会员国家的GLP管理机构核准的数据，将被其它会员国家内的GLP管理机构所接受。日本自从一九八二年颁布第一个GLP法规后，先后共制定六种GLP制度，分别为：（一）药品，（二）动物用药品，（三）饲料添加物，（四）农药及（五）二种化学物质之GLP，其负责单位分别隶属于厚生劳动省，农林水产省与通商产业省共同管理。GLP在日本之实施各有其负责单位，但最近有逐渐形成单一GLP制度之趋势。在医药品方面，厚生省于一九九０年制定了药物的毒理动力学（Toxickinetics）之指导原则。并于一九九七年一月一日规定任何药物之非临床试验均需符合GLP之精神，并需接受厚生省及「医药品副作用药害救济研究推广调查机构」（简称医药品机构，OrganizationforPharmaceuticalSafety&Research，缩写OPSR）之检查。有关GLP最初，GLP法