思美泰治疗肝硬化以及梗阻性黄疸的使用

思美泰®快速修复肝细胞，促进再生，延长肝硬化患者的生命消化科用(1)•病毒性肝炎•慢性酒精中毒•非酒精性脂肪性肝炎•胆汁淤积•肝静脉回流受阻•工业毒物或药物……陆再英.内科学（第7版）[M].人民卫生出版社.2008.446肝硬化病因多种病因肝细胞弥漫变性、坏死肝细胞再生和纤维结缔组织增生肝纤维化肝硬化陆再英.内科学（第7版）[M].人民卫生出版社.2008.446细胞因子（TGF-β、PDGF、TNF-a、IL-10）过量活性氧胆汁酸HSCs激活ECM沉积核受体激活ICAM-1发病机制肝硬化治疗要点休息饮食护肝退黄治疗抗病毒治疗营养支持治疗消除病因或诱因治疗并发症出血腹水肝昏迷肝癌肝移植修复肝细胞，促进再生延缓纤维化，延长生命•80％左右的肝硬化患者有不同程度黄疸，15-25％肝硬化患者伴有皮肤搔痒。•原因:–肝细胞变性、坏死造成肝细胞障碍，导致对胆红素的摄取、结合或排泌等任何一环节功能障碍，均可引起黄疸。–纤维细胞增生，肝小叶结构破坏，胆红素排泌障碍，不能排入肠道而反流入血中引起黄疸。漆德芳.肝硬化[M].北京科学技术出版社.2000.70.178.肝硬化与黄疸慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50％Cabreroetal.1988;MartinDuceetal.1988Hepatology,0100200300400500600对照组n=17肝硬化n=26酒精性肝硬化n=12肝炎后肝硬化n=14腺苷蛋氨酸合成酶（pmoles/min./mg）020406080100基线治疗1周治疗2周STB(μmol/L)治疗时间STB比较治疗组对照组012345基线治疗1周治疗2周ALP(μkat/L)治疗时间ALP比较治疗组对照组思美泰®口服一周起效•双盲,安慰剂,对照•220例患者参与研究，68%肝硬化，26%慢性肝炎，6%PBC治疗组:思美泰®800mg口服，bidx2周;对照组:安慰剂******口服一周起效，显著降低STB和ALP思美泰®口服治疗1周，STB和ALP即显著下降，与安慰剂组有统计学差异(P0.05)*P0.05;**P0.01FrezzaM,etal.Gastroenterology,1990;99:211-215.*01234基线第1周第2周血清ALT（ukat/L）SAMe治疗组安慰剂组***020406080100基线第1周第2周总胆红素umol/L思美泰®降低胆红素改善肝功能血清总胆红素血清总ALT组间比较*P0.05，**P0.01FrezzaM.SurrentiC,ManzilloG.etal.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.220例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服SAMe1600mg/天或安慰剂，为期2周。思美泰®在治疗第一周即显著改善患者肝功能思美泰®可抑制TNF-等多种炎症因子延缓纤维化进展肝纤维化抗炎抗纤维化激活IL-10抗氧化024681012141618200.512468ROS的变化（%）小时正常对照腺苷蛋氨酸+乙醇乙醇思美泰®对活性氧物质（ROS）的作用*P0.05vs单用乙醇组MaríadelPilarCabrales-Romero,WorldJGastroenterol2006March28;12(12):1895-1904思美泰®显著降低经乙醇处理肝细胞的ROS水平******020040060080010001200TNF-α的浓度（pg/ml）思美泰®抑制TNF-α对肝细胞的损伤Z.Songet3.HenarHevia,HEPATOLOGY,Vol.39,No.4,2004TNF-α：肿瘤坏死因子，LPS：脂多糖，MTA：5’-甲硫腺苷*P0.05**P0.01vs单用LPS腺苷蛋氨酸显著降低LPS所致TNF-α浓度LPS-+++++MTA(μmol/L)00100250300500*******0200400600800100012002481624IL-10的浓度（pg/ml）脂多糖刺激时间（小时)腺苷蛋氨酸组对照组*思美泰®提高IL-10浓度，抗纤维化Z.Songetal.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol284:G949–G955,2003*P0.05腺苷蛋氨酸组IL-10浓度明显增高**思美泰®可抑制肝星状细胞的活化,防止肝纤维化的发生思美泰®对初期培养的肝星状细胞形态学的影响治疗前治疗后肝星状细胞活化增殖肝星状细胞趋于静止Refenrece:EffectofS-adenosyl-l-methionineontheactivation,proliferationandcontractionofhepaticstellatecells,EuropeanJournalofPharmacology509(2005)31–36思美泰®生成内源性GSH促进肝细胞再生*P0.05：vs.剖腹oP0.05:vs.PH+B#P0.05:PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMevs.PH+BSO***o*00***0#0#00*SAMe在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性，而外源性GSH反而抑制肝细胞再生PH,部分肝切；B,缓冲液;SAM,腺苷蛋氨酸;GSH,谷胱甘肽;BSO：丁胱亚磺酰亚胺HolecekMetal:Buthioninesulfoximine,S-Adenosylmethionineandglutathione,Arzneim.-Forsch./DrugRes.50(11),Nr.12(2000)PH+BSOPH+BSO+SAMPH+BSO+GSH思美泰®长期使用，提高肝硬化患者的生存率安慰剂616159595648403932风险中患者02239151618累计事件（个）思美泰®626159545147454237风险中患者015578910累计事件（个）生存时间：到死亡及肝移植的时间JoseM.Mato,etal.JournalofHepatology1999;30:1081-089一项随机双盲、安慰剂对照对123例酒精性肝硬化的随访两年的临床试验(口服思美泰，1200mg/天)生存时间（月）累计生存率95%CI0.72-0.9295%CI0.56-0.80思美泰®安慰剂P=0.046思美泰®在梗阻性黄疸手术后的应用——加速黄疸消退，促进肝功能恢复，减少术后并发症•黄疸的危害•思美泰®在梗阻性黄疸手术后的应用术前胆红素水平越高，术后并发症发生率越高•312例梗黄患者，按血清胆红素水平分为四组：A组≤171μmol/L；171μmol/LB组200μmol/L；200μmol/L≤C组342μmol/L；D组≥342μmol/L。观察不同组的术后并发症发生率：05101520253035404550切口延迟愈合吻合口瘘肺部感染肾功能不全肝功能不全并发症发生率（%）A组（n=98）B组（n=18）C组（n=94）D组（n=102）P＜0.05P＜0.01P＜0.01金光华等。梗阻性黄疸术前血清胆红素水平与术后并发症关系的探讨。《中国实验诊断学》2006；20（8）：762-764P＜0.01P＜0.01胆红素水平与术后并发症的关系高胆盐、高胆红素血症枯否细胞功能障碍免疫系统损害肝细胞受损蛋白合成障碍胶原合成变慢内毒素血症肺部感染肝功能不全切口愈合延迟肾功能不全金光华等。《中国实验诊断学》2006；20（8）：762-764王长友。《中国综合临床》2004；20（8）白向东等。《山西职工医学院学报》2008；18（1）•梗阻性黄疸的危害•思美泰®在梗阻性黄疸围手术期的应用梗黄治疗关键：解除梗阻、迅速退黄、恢复肝功•及早解除梗阻是基本治疗措施。•在减黄手术后和解除梗阻的围手术期合并使用保肝药物有利于患者黄疸加速消退，恢复肝功能，减少并发症发生。李勇等。还原型谷胱甘肽在梗阻性黄疸手术患者后肝功能保护中的作用。《药品评价》2008；5（7）：306-307胆道引流术后即用思美泰®—加快黄疸消退、明显改善症状18.1839.13051015202530354045对照组（n=44）思美泰组（n=46）黄疸完全消退比例（%）术后10天，思美泰组黄疸完全消退明显多于对照组P=0.036梁力建、李宁等。阻塞性黄疸外科引流病人应用腺苷蛋氨酸的多中心临床研究。《中国肝胆外科杂志》2001；7（10）：612-614一项国内进行的多中心临床研究分析了思美泰在引流术后应用对黄疸及肝功能的影响对照组进行常规治疗（胆道引流术、输液、抗生素、维生素C、维生素K，不给予保肝利胆药物治疗）思美泰组于手术后当天静脉注射思美泰，0.5g每日两次，给药持续到术后第9天，其余治疗同对照组20406080100瘙痒疲劳厌食腹胀症状完全消退比例（%）术后10天，思美泰组各项症状改善明显优于对照组思美泰组（n=46）对照组（n=44）P=0.000P=0.007P=0.014P=0.004思美泰有效改善胆道梗阻后氧应激损伤•急性胆道梗阻模型大鼠分为SOR：假手术组；EBO:肝外胆道梗阻组组分为四个亚组A组：生理盐水B组：SAM注射用溶剂、C组：SAM5mg/kg/dD组：SAM10mg/kg/d。GONZALEZ-CORREAETAL.HEPATOLOGYVol.26,No.1,199701234567SOREBO谷胱甘肽（umol/克肝组织）思美泰显著提升谷胱甘肽含量A组B组C组D组*************与生理盐水组比较*p＜0.05；**p＜0.0001；***与A、B组比较p＜0.01思美泰显著改善肝功能500600700800900EBOA组EBOB组EBOC组EBOD组AP（IU/L)显著降低碱性磷酸酶12172227EBOA组EBOB组EBOC组EBOD组GGT（IU/L)显著降低r-谷氨酰转肽酶405060708090EBOA组EBOB组EBOC组EBOD组ALT（IU/L)显著降低谷丙转氨酶3579111315EBOA组EBOB组EBOC组EBOD组TB（IU/L)显著降低总胆红素**************与A、B组比较p＜0.005；**与A、B组比较p＜0.0001；***与A、B组比较p＜0.05GONZALEZ-CORREAETAL.HEPATOLOGYVol.26,No.1,1997文献支持资料显示：思美泰®对纤维化有效，安全性好PPC(多元不饱和磷脂胆碱)对酒精性肝纤维化患者无效；而UDCA(熊脱氧胆酸)对原发性胆汁性肝硬变引起的纤维化有效；CurrentandFutureAnti-FibroticTherapiesforChronicLiverDisease慢性肝病的抗纤维化治疗现状和前景（USA2008.12发表）药物疾病疗效安全性备注水飞蓟素乙醇＋＋抗肝纤维化作用次于抗氧化作用IL-10HCV＋＋＋增加病毒载量PPC乙醇－＋＋＋多烯卵磷脂乙醇－＋＋＋＋丙硫氧嘧啶乙醇－＋＋S-腺苷蛋氨酸乙醇＋＋＋＋抗TNF-α化合物乙醇＋＋＋显著抗炎UDCA复合性＋＋＋＋＋大多研究见于原发性胆汁性肝硬变维生素EHCV/NASH－＋＋＋＋IL：白细胞介素；TNF：肿瘤坏死因子；HCV:丙肝病毒；NASH：非酒精性脂肪性肝炎RockeyDC.Currentandfutureanti-fibrotictherapiesforchronicliverdisease.ClinLiverDis.2008;12(4):939-62,xi.思美泰多重机制360保护肝细胞、改善肝功能MartinDuceetal.1988,Arias1983,Arias1986,Pisietal1990,Yousefetal.1987,19923大机制•转甲基•转硫基•转丙氨基6大益处•修复肝细胞，增加胆汁流速•抗氧化，减少肝细胞的损害•解毒，抵抗有害物质对肝细胞的损害•促进肝细胞再生•抗肝纤维化，延缓肝病进程•增加胰岛素敏感性，改善脂质代谢0担忧•安全性好：SFDA唯一批准可用