细胞膜及其表面(3)

（三）细胞膜受体受体(receptor)是一类存在于细胞膜或细胞内的特殊蛋白质能特异性识别并结合胞外信号分子，进而激活胞内一系列生化反应，使细胞对外界刺激产生相应的反应大多为糖蛋白，也有糖脂和糖脂蛋白(糖脂和糖蛋白的复合物)细胞膜受体膜表面受体主要与大的信号分子或小的亲水性的信号分子作用(不能穿膜)细胞内受体主要与脂溶性的小信号分子作用在细胞与外界的联系中起重要作用细胞与外界的通讯、细胞之间的识别、细胞的免疫识别、细胞功能的调控至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域受体所接受的外界信号统称为配体(ligand)例如神经递质、激素、生长因子、化学物质、光子、其他胞外信号等不同的配体作用于不同的受体可产生不同的生物学效应同一配体可与多种受体作用产生不同效应细胞膜受体膜受体的结构和分类膜受体糖蛋白为跨膜蛋白质，有三个结构域(domain):细胞外域(亲水部分)，跨膜域(疏水部分)，细胞内域(亲水部分)单体型受体:一条多肽链组成，生长因子受体、细胞因子受体、LDL受体等，肽链N端向外，C端向内复合型受体:二条或多条肽链组成如N-乙酰胆碱受体，多个亚单位，每个多次穿膜细胞膜受体识别部(discriminator)或调节亚单位，糖蛋白带有糖链的部分，狭义的受体即指识别部效应部(effector)或催化亚单位，与配体结合后被激活而具有酶的活性转换部(transducer)或传导部(inducer)识别部和效应部的偶联部分，将识别部所接受的信息经过转换传给效应部细胞膜受体完整的膜受体包括三个部分，可以是不同蛋白质分子直接或间接结合成一个复合体，也可以是同一个蛋白质的不同亚单位研究认为，识别部与效应部多是分开的两种分子，但明显保持密切的功能联系可分可合的功能复合体，在受体与配体结合后通过膜内的侧向移动暂时结合细胞膜受体膜受体的分类从细胞信号转导的角度膜受体分为三类生长因子类受体位于细胞膜上，受体本身是酪氨酸蛋白激酶(tyrosinekinase,Trk)，能直接催化底物的磷酸化单次跨膜蛋白，分为配体结合区、跨膜区、激酶活性区细胞膜受体作用机理：受体和配体结合后，通过蛋白质的构象变化激活激酶活性区的酶活性，后者能使底物磷酸化磷酸化的底物再引发生物学效应，即把细胞外的信号转导到细胞内配体有胰岛素、类胰岛素生长因子、血小板生长因子、集落刺激因子、表皮生长因子细胞膜受体神经递质受体配体门控离子通道(ligand-gatedionchannel)位于细胞膜上，本身是配体门控离子通道，常由多个亚单位组成，每个亚单位4次跨膜，N端和C端均朝细胞外既为受体，又为离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤细胞膜受体受体和配体结合之后，通道蛋白改变构象，导致通道开放或关闭，直接引起细胞反应最早确认的是N-乙酰胆碱受体细胞膜受体G蛋白偶联型受体(Gprotein-coupledreceptor)一条多肽链有7个跨膜疏水区域，N端向外，C端向内N端有糖基化位点，胞内和C端各有一个磷酸化位点受体和配体结合后，激活偶联的G蛋白，调节相关酶活性，产生第二信使细胞膜受体膜受体的特性一般性质识别外来信号，产生继发效应受体作用的性质基本属于构象的变化使无活性的效应部位变成有活性的过程称为受体被激活细胞膜受体特异性及非决定性:受体和配体分子间的立体构象动态互补、特异性并非绝对严格、配体可与不同受体结合产生不同的效应可饱和性:结合能力有限，受体数目和浓度恒定高亲和度:对配体结合能力强可逆性:受体和配体以非共价键结合特定的组织定位:只存在于靶细胞细胞膜受体膜受体的数量与分布受体数目基本恒定配体浓度的变化可引起受体数量的上升调节和下降调节受体在膜上的分布并不均匀一种细胞膜上可以同时存在几种不同的受体细胞膜受体细胞的信号转导包括三个部分:细胞外信号分子细胞表面受体及跨膜转导系统细胞内信号转导途径膜受体与信号转导细胞内信号转导的基本原理信号分子这把钥匙一旦打开了细胞表面的受体锁，细胞就要对此作出应答细胞自身就是一个小社会，有各种不同的结构和功能体系外来信号应由何种功能体系来应答?依靠不同的信号转导通路或途径膜受体与信号转导信号转导通路有两个层次的含义第一层是将外部信号转换成内部信号的通路，即信号转导通路第二层次的含义是外部信号转换成内部信号后从哪个通路引起应答膜受体与信号转导两种最重要的信号转导通路一种是通过G蛋白偶联方式，即信号分子同表面受体结合后激活G蛋白，再由G蛋白激活细胞内效应物，效应物产生细胞内信号第二种转导通路是结合的配体激活受体的酶活性，然后由激活的酶再去激活产生细胞内信号的效应物膜受体与信号转导细胞内各种不同的转导通路都是由一系列的蛋白和酶所组成各通路中的上游蛋白对下游蛋白活性的调节(激活或抑制)主要是通过添加或去除磷酸基团，从而改变下游蛋白的构象来完成的信号转导通路的最关键成员是蛋白激酶和磷酸酶，它们能够引起细胞活性的快速变化而后又迅速恢复膜受体与信号转导细胞的化学信号分子、受体及G蛋白化学信号分子及其受体细胞的信号转导(signaltransduction):由细胞外信号转换为细胞内信号的过程第一信使:细胞外信号分子，与靶细胞受体相结合;亲脂性小分子容易直接穿过细胞膜与细胞质或细胞核内受体形成复合体，再与DNA结合启动基因表达膜受体与信号转导第二信使(细胞能感知的信号):亲水性信号分子不能直接穿膜，只能与质膜上的受体结合，化学信号需要跨膜传递，转换成细胞内的信号不同细胞中信息跨膜传递结构大不相同有多条主要信号转导通路通路之间可有交互作用膜受体与信号转导G蛋白(Gprotein)或鸟苷酸结合蛋白(guaninenucleotide-bandingprotein)由M.Rodbell和A.G.Gilman分离纯化，获1994年诺贝尔生理医学奖由α、β、γ3个不同亚单位构成的异聚体，是位于质膜胞质面的周边蛋白能结合GTP，并有GTP酶的活性可改变构象激活效应蛋白使其活化膜受体与信号转导G蛋白家族以α亚单位的结构与活性不同分为三类:Gs家族、Gi家族、Gq家族α亚单位对效应蛋白起激活(Gs家族)或抑制(Gi家族)作用β、γ亚单位能调节G蛋白的活性膜受体与信号转导G蛋白的作用机制静息状态下，G蛋白以异三聚体的形式存在并与GDP结合，与受体呈分离状态与配体结合后受体蛋白构象改变，与G蛋白α亚单位接触，使其改与GTP结合α亚单位本身构象改变，与β、γ亚单位分离呈游离状态，且具备GTP酶的活性，为G蛋白的活化状态，能结合效应蛋白并调节其活性膜受体与信号转导配体与受体结合的信号解除，α亚单位分解GTP生成GDP，释放磷酸根α亚单位的构象复原，与GDP结合而与效应蛋白分离形成αβγ异三聚体，恢复静息状态即非活化状态β亚单位的浓度与G蛋白的作用强度成反比膜受体与信号转导与G蛋白结合的效应蛋白的种类取决于细胞的类型和α亚单位的类型有离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶A2、磷酸二酯酶等以离子通道为效应蛋白的G蛋白效应快速而短暂以酶分子为效应蛋白的G蛋白效应缓慢而持久膜受体与信号转导胞内主要信号通路cAMP(3’,5’-环化腺苷酸)信号通路腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)是cAMP信号通路的关键酶，结合在质膜的胞质面，有6种亚型能与ATP结合并催化ATP分解形成cAMP作为第二信使第二信使:细胞膜表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号膜受体与信号转导细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使细胞内有六种最重要的第二信使：cAMP、cGMP、NO、1,2-二酰甘油(diacylglycerol,DAG)、1,4,5-三磷酸肌醇(inosositol1,4,5-trisphosphate,IP3)、Ca2+等cAMP(3’,5’-环化腺苷酸)cAMP能特异性地活化cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA)来调节细胞的代谢PKA可使cAMP反应元件结合蛋白(CREB)等基因表达调节因子磷酸化激活后的CREB结合到基因的CRE区启动基因的表达表达的蛋白质对细胞产生生物学效应例:糖原分解的激素调节，胰高血糖素或肾上腺素使血糖升高的调节机制膜受体与信号转导G蛋白偶联型受体的信号转导途径配体受体Ｇ蛋白效应酶第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白生物学效应cAMP腺苷酸环化酶激活型配体激活型受体Rs活化型调节蛋白Gs抑制型配体抑制型受体Ri抑制型调节蛋白Gi＋－路线一路线二Gs调节模型（Rs-Gs-AC-cAMP途径）Gi调节模型（Ri-Gi-AC途径）信号转导机制的放大效应一个信号→多个受体(R)；一个活化R→多个G蛋白；一个G蛋白→多个效应器(酶)→许多第二信使→磷酸化更多靶蛋白(酶)→产生显著放大效应信号体系好比信号扩大器，将细胞外微小的信号逐级放大，产生明显效应引起糖原分解所必需的肾上腺素浓度为10-10mol/L，可产生10-6mol/LcAMP膜受体与信号转导细胞识别(cellrecognition)细胞对同种、异种细胞，自己、异己物质的认识和鉴别分子基础与细胞膜中的糖蛋白有关糖蛋白位于膜表面的寡糖链中的单糖种类、数目、排列顺序和结合方式的差异使糖链具有多样性和复杂性细胞识别的基础膜受体与细胞识别物种特异性受精过程；白细胞能识别入侵的细菌并将其吞噬，但从不吞噬血液中自体的正常细胞组织特异性将同一个体的心肌组织和肾组织用胰酶消化混合制成单细胞悬液，静置若干时间后，心肌细胞就能识别出心肌细胞，并相互聚集，肾细胞也能识别出肾细胞膜受体与细胞识别细胞识别的分子基础是细胞表面受体之间或受体与大分子之间互补形式的相互作用，有三种作用方式相同受体间的相互作用受体与细胞表面大分子间的相互作用相同受体与游离大分子间的相互作用膜受体与细胞识别细胞膜抗原膜抗原(membraneantigen)或细胞表面抗原(cellsurfaceantigen)：细胞膜中的糖蛋白，具有特定的抗原性抗原:一类能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答，并能与相应免疫应答产物(抗体和致敏淋巴细胞)在体内外发生特异性结合的物质(可以是活的生物，也可以是异物)膜抗原与免疫作用表明种族(种族抗原)、个体(组织相容性抗原)、器官组织(组织分化抗原)、发育阶段(胚胎抗原)等属性红细胞血型抗原(bloodgroupantigen)ABO血型抗原MN血型抗原膜抗原与免疫作用、组织相容性抗原(histocompatibilityantigen)决定同种个体之间特异性的抗原系统，能引起个体间组织器官移植排斥反应广泛存在于组织的细胞膜上，化学成分是糖蛋白人组织相容性抗原：传统上称为人白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)膜抗原与免疫作用已知主要组织相容性抗原有120多种，可组合成成千上万种不同的组织型(tissuetype)，代表个体的特征除同卵双生子外，组织型均不相同组织型是否相容是异体器官组织移植成功的关键可用于同卵双生或异卵双生子的诊断亲子鉴定膜抗原与免疫作用抗体(antibody)指机体的免疫系统在抗原刺激下，由B淋巴细胞或记忆细胞增殖分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白膜抗原与免疫作用膜受体异常与疾病受体病(receptordisease)家族性高胆固醇血症睾丸女性化综合征细胞膜与医药学家族性高胆固醇血症(familialhypercholesterolemia,FH)细胞膜低密度脂蛋白(LDL)受体遗传性缺乏，血浆中LDL-C和VLDL-C水平增高，胆固醇沉积出现黄瘤杂合子频率为1/500，有40%的LDL受体，临床表现较轻纯合子频率1/100万，只有10%的LDL受体