2016原发性成人血小板减少症ITP指南解读

成人原发免疫性血小板减少症诊治中国专家共识（2016年版）解读ITP诊疗指南和共识•以循证医学为基础的指南和专家共识包括•ASH指南(2011)1•国际专家共识(ICR2010)2•成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016)3•ASH指南和ICR共识由于多年未更新，近几年更新的研究数据均为纳入•2016年版中国ITP共识由中华医学会血液学分会止血与血栓学组讨论并撰写，以循证医学为基础，并纳入近年来更新的数据，对临床实践具有较高的参考价值1.NeunertC,etal.Blood2011;117:4190–207;2.ProvanD,etal.Blood2010;115:168–86;3.中华医学会血液学分会止血与血栓学组,ChinJHematol,2016,37:89-93主要内容•原发ITP概述•诊断要点•治疗原则•治疗方案原发ITP概述原发免疫性血小板减少症(ITP)•既往亦称特发性血小板减少性紫癜（该名称现已不用）•是一种获得性、免疫性、出血性疾病•占出血性疾病的1/3，成人发病率5-10/10万•育龄期女性、老年人高发中华医学会血液学分会止血与血栓学组,ChinJHematol,2016,37:89-93USAUKJapanFranceDanmark临床表现症状与体征描述出血1大多数ITP患者的症状皮肤黏膜出血鼻出血，月经过多，牙龈和胃肠道出血出血风险随年龄增长而增加疲劳2通常没有得到足够重视发生在22%-39%成人ITP和22%儿童ITP中与ITP的病程、年龄或性别没有相关性血栓3ITP患者深静脉、动脉或合并血栓事件的风险增加部分ITP患者可能存在抗磷脂抗体增加1.Neunertetal.Blood.2011;117(16):4190-4207;2.Newtonetal.EurJHaematol.2011;86(5):420-429;3.Kimetal.BrJHaematol.2013;161(5):706-714.ITP患者的临床表现多样化，有些患者表现为需要立即治疗的出血，有些患者则可能毫无症状导致血小板减少的双重机制1.StasiR,etal.ThrombHaemost2008;99:4–13;2.ChongB,etal.Blood2010;116:4388–90;3.CooperN,etal.BrJHaematol2006;133:364–74;4.SempleJW,ProvanD.CurrOpinHematol2012;19:357–62;5.中华医学会血液学分会止血与血栓学组,ChinJHematol,2016,37:89-93血小板破坏增多血小板生成减少B细胞和抗体1-通过激活巨噬细胞增加血小板清除-通过影响巨核细胞成熟而使血小板生成减少-可能改变血小板的功能T细胞2,3-Th1/Th2反应3-Treg细胞、B细胞功能异常2-T细胞介导的细胞毒性，可能抑制巨核细胞4Th,辅助T细胞;Treg,调节T细胞阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是ITP现代治疗不可或缺的重要方面5多重免疫调节异常StasiR,etal.ThrombHaemost2008;99:4–13YYYYYYYB细胞CD154CD40CD40CD154巨噬细胞(APC细胞)MHCIICD28CD80Th细胞lTCRIL-2IFN-γ巨核细胞细胞毒性T细胞抗原表位血小板吞噬作用XXX产生血小板自体抗体巨核细胞成熟障碍导致血小板生成减少CD28CD80血小板Tc细胞介导的血小板破坏Treg细胞APC,抗原呈递细胞;IFN,干扰素;IL,白介素;MHC,主要组织相容性复合物;TCR,T细胞受体;Th,辅助性T细胞;Treg,调节性T细胞©ITP相关的规范性定义(IWG2009)•在过去，ITP相关术语使用混乱，临床试验标准也不统一，学术交流和临床试验比较存在极大混淆•为了解决这一问题，2009年IWG提出ITP相关术语的规范性定义1.Group,I.W.,Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.Blood,2009.113(11):p.2386-93.2.ArnoldDA,PatriquinC,ToltlLJ,etal.Diseasesofplateletnumber:immunethrombocytopenia,neonatalalloimmunethrombocytopenia,andposttransfusionpurpura.In:HoffmanR,BenzEJ,SilbersteinLE,etal,eds.Hematology:BasicPrinciplesandPractice.6thed.Philadelphia,PA:ElsevierSaunders;2013:1883-1894.术语1,2定义1,2ITP免疫性血小板减少症（替代“特发性血小板减少性紫癜”的名称）原发性ITP没有明确病因的ITP（排除性诊断）继发性ITP存在明确病因的ITP，如HIV感染、系统性红斑狼疮新诊断ITP诊断后3个月内持续性ITP诊断后3-12个月仍未缓解或停药后不能维持缓解状态慢性ITP诊断后超过12个月重症ITP就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血而需要加用其他升血小板药物治疗或增加现有治疗药物剂量难治性ITP脾切除后未达到疗效反应或脾切除后复发*，且需要药物治疗以预防有临床意义的出血或符合重症ITP的标准*脾切除的标准不适用于儿童ITP相关的规范性定义(2016年版中国共识)•新诊断的ITP：确诊后3个月以内的ITP•持续性ITP：确诊后3-12个月血小板持续减少的ITP患者，包括没有自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者•慢性ITP：血小板持续减少超过12个月的ITP患者•重症ITP：PLT＜10×109/L且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血而需要加用其他升血小板药物治疗或增加现有治疗药物剂量•难治性ITP：指满足以下所有条件的患者：①进行诊断再评估仍确诊为ITP；②脾切除无效或术后复发。1.中华医学会血液学分会止血与血栓学组,ChinJHematol,2016,37:89-932.Group,I.W.,Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.Blood,2009.113(11):p.2386-93.2016年版中国共识1对相关术语的定义与IWG2009报告2基本相似诊断要点诊断要点•血常规：至少2次血常规检查显示血小板计数减少•血涂片：血细胞形态无异常•体格检查：脾脏一般不大•骨髓检查：巨核细胞数量增多或正常、有成熟障碍•排除继发性血小板减少症•出血评分：用于量化患者出血情况和风险评估中华医学会血液学分会止血与血栓学组,ChinJHematol,2016,37:89-93ITP的诊断是临床排除性诊断排除继发性因素•自身免疫性疾病•甲状腺疾病•淋巴系统增殖性疾病•骨髓增生异常•恶性血液病•慢性肝病脾功能亢进•常见变异性免疫缺陷病(CVID)•感染、药物、妊娠•先天性血小板减少中华医学会血液学分会止血与血栓学组,ChinJHematol,2016,37:89-93其他特殊实验室检查•血小板抗体检测可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少•血小板生成素(TPO)检测TPO减少：血小板生成减少TPO正常：血小板破坏增加有助于与不典型再障或低增生性骨髓增生异常综合征相鉴别中华医学会血液学分会止血与血栓学组,ChinJHematol,2016,37:89-93出血评分中华医学会血液学分会止血与血栓学组,ChinJHematol,2016,37:89-93出血分数=年龄评分+出血症状评分年龄评分出血症状评分*出血症状评分为患者所有出血症状中最高的分值治疗原则ITP的个体化治疗——衡量获益和风险1,2选择ITP治疗方案时应考虑的因素•有无活动性出血•血小板计数•年龄•出血风险相关的生活方式（如职业暴露、旅行）•增加出血风险的疾病（如尿毒症、慢性肝病）•治疗相关的副反应•患者意愿1.StasiR,ProvanD.MayoClinProc2004;79:504–22;2.ProvanD,etal.Blood2010;115:168–86;3.MatzdorffA,etal.SeminHematol2013;50:S12–7治疗方案的制定应根据病人情况因人而异1,3增加出血风险的因素•患者高龄、患病时间长•血小板功能缺陷•凝血因子缺陷•未被控制的高血压•外科手术或外伤•感染•服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等抗凝药物中华医学会血液学分会止血与血栓学组,ChinJHematol,2016,37:89-93治疗目标IWG2009报告1指出，ITP的疗效应从以下方面进行评估•血小板计数•出血症状•生活质量1.Group,I.W.,Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.Blood,2009.113(11):p.2386-93.ITP的治疗目标包括：提升血小板计数至安全水平、减少或避免出血症状、改善患者的生活质量治疗原则•同时符合以下3个条件的成人ITP患者发生出血的危险性比较小，可予观察和随访(证据等级2c)血小板计数≥30×109/L无出血表现不从事增加出血危险的工作（或活动）•若患者有出血症状，无论血小板减少程度如何，都应积极治疗中华医学会血液学分会止血与血栓学组,ChinJHematol,2016,37:89-93血小板计数参考目标•口腔科检查：≥20×109/L•拔牙或补牙：≥30×109/L•小手术：≥50×109/L•大手术：≥80×109/L•自然分娩：≥50×109/L•剖腹产：≥80×109/L中华医学会血液学分会止血与血栓学组,ChinJHematol,2016,37:89-93ITP诊疗流程图中华医学会血液学分会止血与血栓学组,ChinJHematol,2016,37:89-93病史、查体、血常规、血涂片、B超、风湿系列、抗磷脂抗体、HIV/HCV、抗甲状腺抗体、骨髓象等ITP观察紧急治疗PLT≥30x109/L无出血严重出血或出血风险PLT10x109/L一线治疗：糖皮质激素或IVIg观察二线治疗1.促血小板生成药物（艾曲波帕、rhTPO等）2.抗CD20单克隆抗体3.脾切除PLT30x109/L，有出血其他二线治疗硫唑嘌呤、环孢素A、达那唑、长春碱类PLT30x109/L，有出血临床试验PLT≥30x109/L，无出血PLT≥30x109/L，无出血PLT30x109/L，有出血PLT≥30x109/L，无出血IVIg：静脉丙种球蛋白；rhTPO：重组人血小板生成素疗效判断•完全反应(CR)：治疗后PLT≥100×109/L且没有出血•有效(R)：治疗后PLT≥30×109/L并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血•无效(NR)：治疗后PLT30×109/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血•复发：治疗有效后，血小板计数降至30×109/L以下或者不到基础值的2倍或者出现出血症状中华医学会血液学分会止血与血栓学组,ChinJHematol,2016,37:89-93*在定