肿瘤逃逸机制

肿瘤免疫逃逸机制与免疫生物治疗对策华中科技大学同济医学院教研组肿瘤免疫学一肿瘤相关的抑制分子抑制性细胞因子；IL-10,TGF-b,…抑制性膜分子；B7-H1,B7-H4,HLA-G,…其他小分子抑制物No二肿瘤相关的抑制细胞CD4+CD25+Foxp3+Treg;髓性来源的抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcell,MDSC）;肿瘤相关的巨噬细胞（tumor-associatedmacrophage,TAM）;MolecularpathwaysofmacrophagepolarizationandtheirroleintumorprogressionTAMsoriginatefrombloodmonocytesrecruitedatthetumorsitebymoleculesproducedbyneoplasticandbystromalcells三抑制抗肿瘤效应细胞抑制NK细胞杀伤活性；1.肿瘤细胞上表达KAR配体MICA/MICB下降；2肿瘤灶局部MMP可将MICA、MICB降解为可溶分子，封闭NKG2D（KAR）；3肿瘤微环境中IL-10、TGF-b可抑制NK细胞杀伤活性；抑制T细胞激活和功能；1.肿瘤细胞表面共刺激分子（B7-1,B7-2）、MHCII分子和Fas等表达下降；2.肿瘤细胞分泌IL-10、TGF-b抑制性细胞因子；3.肿瘤灶局部侵润Treg、MDSC、iDC等具有负性调节作用的细胞；4.肿瘤细胞合成与分泌多种具有负性调节作用的活性分子，如NO、IDO等四肿瘤细胞直接逃逸免疫监视（一）肿瘤细胞缺乏激发免疫应答所必需的成分肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变；MHC抗原表达异常；肿瘤细胞表面‘抗原覆盖’或被封闭；肿瘤抗原的加工、提呈障碍；共刺激分子及粘附分子表达下降。HLAexpressionpatternofcancercellsHLAnegativeHLApositiveHLAheterogenous（二）肿瘤细胞逃逸肿瘤发生早期其细胞数量少，不足以刺激机体产生足够强的应答。肿瘤生长至一定程度并形成细胞集团后，肿瘤抗原编码基因可能发生突变，从而干扰或逃避机体的免疫识别，这种现象称为肿瘤细胞逃逸（sneakingthrough）(三)肿瘤抗原诱导免疫耐受肿瘤细胞在宿主体内长期存在和不断增长的过程中，其肿瘤抗原可作用于处在不同分化阶段的特异性淋巴细胞，其中处于幼稚阶段的淋巴细胞接触肿瘤抗原后即可被诱发免疫耐受。（四）肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或自身抵抗凋亡近年发现，多种肿瘤细胞（如肝癌、肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤等）高表达FasL。在机体抗肿瘤免疫应答过程中，活化的肿瘤特异性T细胞Fas表达增高，肿瘤细胞可通过FasL/Fas途径介导肿瘤特异性T细胞凋亡。另一方面，肿瘤细胞内某些Fas信号传导分子可发生获得性缺陷，从而抵制FasL介导的细胞凋亡，并逃逸免疫攻击。肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或抵抗凋亡凋亡相关治疗：修饰肿瘤细胞促进其凋亡，修饰免疫细胞使其抗凋亡（五）肿瘤的免疫抑制作用机体免疫系统功能障碍；化疗与放疗、肾上腺皮质激素、抗淋巴细胞球蛋白处理可抑制机体免疫功能状态；恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能。恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官，也可释放免疫抑制因子（TGF-b、CSF、PGE等）或激活体内抑制细胞。SchematicrepresentationoftheimpactofthePD-1/PD-L1axisonTandNKcellcytotoxicfunctionsMultiplemyelomaisacanceroftheblood,characterizedbyaccumulationofaplasmacellcloneinthebonemarrow.Lenalidomideisoneofthenoveldrugagentsusedtotreatmultiplemyeloma.Itisamorepotentmolecularanalogofthalidomide,whichinhibitstumorangiogenesis,tumorsecretedcytokinesandtumorproliferationthroughtheinductionofapoptosis.SchematicrepresentationoftheimpactofLenalidomideonMMcellsurvivalandimmuneescape细胞内织网应急(EndoplasmicReticulumStress)与肿瘤细胞逃逸TumorMicroenvironmentalFactorsandConditionsPerturbingERHomeostasisConsequencesofERStressinCancerCellsEffectsofERStressinCancer-AssociatedMyeloidCellsTherapeuticStrategiestoControlERStressResponsesinCancer肿瘤细胞对负性刺激信号阻断治疗的抵抗机制RationallycombiningimmunotherapiestoimproveefficacyofimmunecheckpointblockadeinsolidtumorsProgression-freesurvivalcurvesforchemotherapy,anti-PD-1-andanti-CTLA-4-checkpointblockersDifferentprocessesunderlyingprimaryand/orsecondaryresistancetocheckpointblockingantibodiesinsolidtumorsTherapeuticoptionstotargetimmuneresistanceImmuneeffectsofmolecularalterationswithinthetumormicroenvironmentareillustratedAdaptiveclinicaltrialdesignallowsimprovedtherapeuticdecisions肿瘤细胞表观遗传改变与逃逸CrosstalkbetweencancercellsandthemilieuofimmuneandstromalcellswithinthetumourmicroenvironmentTheJanus-facedrolesofDNMTandHDACinhibitionintumourimmunesurveillanceandescapemechanisms（一）瘤细胞缺乏激发免疫应答所必需的成分1.肿瘤抗原免疫原性弱或抗原调变2.MHC抗原表达异常影响T细胞识别肿瘤抗原3.肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭（如唾液粘多糖或封闭因子）4.肿瘤抗原的加工、提呈障碍（LMP、TAP表达↓）5.协同刺激分子表达↓肿瘤抗原特异性T细胞无能(二)肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗原编码基因突变→干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别（三）肿瘤抗原诱发免疫耐受*幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原→诱发免疫耐受（四）肿瘤细胞抗凋亡及诱导效应细胞凋亡*瘤细胞高表达FasL→活化的肿瘤特异性T细胞（高表达Fas）凋亡*瘤细胞内Fas信号传导分子获得性缺陷→抵制FasL介导的细胞凋亡（五）机体免疫功能异常*机体免疫系统功能障碍（CTL、NK、DC）*恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能*细胞因子及其受体表达异常生长因子效应细胞恶性增殖*某些粘附分子表达异常肿瘤细胞浸润和转移*T细胞的抑制性功能亚群抑制CD4+和CD8+T细胞增殖与功能免疫抑制调节性树突状细胞（regDC）肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）髓样前体抑制细胞（MDSC）调节性T细胞（Treg）调节性B细胞肿瘤微环境中的DC→免疫抑制肿瘤相关的巨噬细胞（TumorAssociatedMacrophage,TAM）巨噬细胞不是均一的细胞群，其表型和功能表现出高度的异质性和可塑性。肿瘤微环境诱导M1细胞向M2细胞极化（分化）MDSC的免疫抑制功能MDSC既能抑制适应性免疫又能抑制固有免疫抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞增殖和归巢；促进M就向促进肿瘤生长的M2转化；阻断NK细胞分泌IFN-而抑制其胞毒活性。肿瘤局部Treg的产生机制COX-2、CD70、Galectin-1、IDO作用机制与靶细胞直接接触（膜分子间相互作用）（体内外）*CTLA-4CD4+CD25+T细胞活化→CTLA-4(和膜型TGF-)表达增强并持续表达→抑制靶细胞增殖*抗CTLA-4单抗可阻断CD4+CD25+T的负调节效应。分泌抑制性细胞因子（体内）*IL-10抑制Th1细胞应答及产生细胞因子抑制APC提呈抗原及产生细胞因子*TGF-1Treg的免疫抑制机制（六）肿瘤编辑（cancerimmunoediting）*自然选择（naturalselection）1.肿瘤发生的阶段（从监视→逃逸）(1)肿瘤清除阶段固有/适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。(2)肿瘤平衡阶段在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生突变并逃逸而生存下来，即“适者生存”。(3)肿瘤逃逸阶段逃逸的肿瘤细胞无控制生长。炎症两面性对肿瘤进程的双重作用参考王红阳院士PPT肿瘤抑制作用肿瘤促进作用炎性细胞的存在意味着良好的预后结肠癌中的嗜酸性粒细胞；乳腺癌、胰腺癌中的巨噬细胞合适激活巨噬细胞杀伤癌细胞，诱发癌症血管壁破坏炎性细胞炎性因子炎性微环境炎性细胞杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤发生发展炎症与基因稳定性针对肿瘤免疫逃逸的治疗对策增强机体免疫系统的识别能力剥除肿瘤的伪装：修饰肿瘤细胞增强机体免疫系统的战斗力武装战斗部队：修饰免疫细胞制备现代化武器缺乏新抗原肿瘤特异性主动免疫治疗增强肿瘤细胞TAA/TSA的表达；增强肿瘤细胞MHC分子的表达细胞疫苗1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗*基因修饰(肿瘤抗原，MHC分子，协同刺激分子，CK/CKR，AM)→瘤细胞致瘤性↓免疫原性↑缺乏MHCI类分子肿瘤特异性主动免疫治疗增强肿瘤细胞TAA/TSA的表达；增强肿瘤细胞MHC分子的表达细胞疫苗1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗*基因修饰(肿瘤抗原，MHC分子，协同刺激分子，CK/CKR，AM)→瘤细胞致瘤性↓免疫原性↑基因修饰树突状细胞肿瘤特异性主动免疫治疗增强肿瘤细胞TAA/TSA的表达；增强肿瘤细胞MHC分子的表达细胞疫苗1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗*基因修饰(肿瘤抗原，MHC分子，协同刺激分子，CK/CKR，AM)→瘤细胞致瘤性↓免疫原性↑肿瘤抗原肽或基因修饰的APC疫苗*肿瘤抗原(肽)刺激APC*肿瘤抗原mRNA导入APC*肿瘤抗原cDNA转染APC*DC-瘤细胞嵌合体肿瘤特异性主动免疫治疗增强肿瘤细胞TAA/TSA的表达；增强肿瘤细胞MHC分子的表达细胞疫苗1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗；2）基因修饰的树突状细胞*基因修饰(肿瘤抗原，MHC分子，协同刺激分子，CK/CKR，AM)→瘤细胞致瘤性↓免疫原性↑分子疫苗（1）肿瘤相关的病毒疫苗*重组病毒疫苗（肿瘤抗原肽+灭活病毒）→增强肿瘤抗原的免疫原性（2）癌基因产物分子疫苗*癌基因点突变(如p21ras)或易位(p210BCR-ABL)→编码产物具有较强免疫原性（3）HSP-肽复合物肿瘤疫苗（4）抗独特型抗体疫苗*某些抗独特型抗体（作为抗原内影像）→模拟抗原→作为疫苗（5）人工合成的肿瘤多肽疫苗*人工合成TAA多肽或构建表达TAA的重组病毒→作为疫苗（6）基因工程疫苗*将外源基因(肿瘤Ag、MHC抗原、AM、CK、CKR)靶向导入肿瘤细胞直接/间接增强肿瘤细胞免疫原性刺激机体产生较强抗瘤免疫应答*肿瘤核酸疫苗（裸DNA疫苗）编码肿瘤抗原的DNA(或RNA)质粒直接肌肉注射。57DC发现者RalphM.Steinman教授，同时创建了基于DC的肿瘤疫苗，