糖尿病基础与临床进展

糖尿病基础与临床进展及思考DM流行病学现状病因学与发病机制研究并发症研究进展重视合并症研究DM诊断与分型治疗20世纪40年代Joslin在美国首开糖尿病流行病学调查先河通过糖尿病流行病学调查，明确糖尿病患病率、诊断率等，一方面提高认识，另一方面可通过数字影响公共卫生政策，对糖尿病防治具有重要推动作用糖尿病及其并发症的流行病学我国DM主要是T2DM患病率急剧升高T2DM患病率：1979：1.00％1996：3.21％2002：4.37％年增0.1％以上,全国约4000万*2002年卫生部组织的全国调查显示大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达6.4%2004年上海等大城市DM患病率甚至已达10%*《中国糖尿病防治指南》我国DM患病率仍处于升高趋势，人群日益庞大,且存在诊断率低、达标率低等特点，DM防治形势严峻，任重而道远。病因学研究糖尿病的遗传学病因研究是热点也是难点糖尿病特别是T2DM具有十分复杂的异质性，往往是多基因与环境综合作用的结果，其遗传学研究面临巨大挑战。研究成果：发现多个单基因突变糖尿病，例如各型MODY及线粒体糖尿病等；发现一些DM相关的染色体位点其它进展不大如何突破糖尿病遗传学研究的困局？关键是采取新的研究策略采用大样本、分层、前瞻性研究及多基因相互作用研究引入更多的流行病学实验设计理念和方法DM发病机制及病理生理发病机制：两条主旋律，IR与B细胞功能缺陷T1DM是B细胞破坏，B细胞功能丧失对于免疫机制导致T1DM患者胰岛β细胞破坏和T1DM的发生原因，至今仍不很明确，存在很多争论及盲点T2DM的发病共同机制是B细胞功能缺陷对IR的失代偿胰岛素敏感性与B细胞功能间存在相互依赖互动式的双曲线关系正常曲线胰岛素敏感性敏感抵抗胰岛素分泌2型糖尿病的发病机制:‘从曲线跌落’正常曲线胰岛素敏感性敏感抵抗胰岛素分泌2型糖尿病BergmanRN.Diabetes,1989;38:1512-1527.胰岛素抵抗:病因与机制遗传因素环境因素少见突变胰岛素受体葡萄糖转运子信号蛋白常见形式大量未经确认的较少运动饮食过量老龄化用药高血糖FFA升高胰岛素抵抗β细胞功能受损的原因与机制遗传背景缺陷多基因胰岛素分泌损害b细胞发育不良高糖毒性细胞中胰淀素和甘油三酯沉积胰岛素抵抗的持续压力炎症因子高脂毒性β细胞自身胰岛素抵抗β细胞由代偿到失代偿到逐渐衰竭细胞凋亡T2DM发病机制相关的新观点与概念脂毒性糖毒性糖脂病糖胖病B细胞自身的IRT2DM与炎症脂毒性与糖毒性作用环节肝糖输出↑和周边组织利用糖能力↓胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌↓β细胞功能损伤胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应↓高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA↑脂毒性糖脂病(diabetesmellipitus)糖脂病(diabetesmellipitus)是糖尿病的新概念以及新术语,脂代谢异常是T2DM的发病机理中的原发事件。这一概念的提出刷新了T2DM的发病机理，对T2DM的防治策略产生深远影响。糖尿病肥胖病（diabesity)肥胖与T2DM的发生发展关系密切，均是胰岛素抵抗综合征的重要部分。肥胖的致糖尿病作用及增加心血管危险性是通过IR机制，可以使脂肪异位沉积，引起脂胰、脂肝、脂心等，即所谓“脂毒性”（lipotoxicity)。在此基础上提出糖尿病肥胖病新概念。β细胞自身胰岛素抵抗的研究β细胞同样是胰岛素的作用靶点，专一性剔除胰岛β细胞自身的胰岛素受体的小鼠，在葡萄糖刺激下，第一时相胰岛素分泌完全缺失，第二相胰岛素分泌也较为迟钝，酷似2型糖尿病中的β细胞缺陷。这一研究表明完整的胰岛素信号系统为β细胞本身分泌胰岛素功能所必需，提示β细胞水平的胰岛素抵抗日久也会引起胰岛素分泌下降，从而有可能以一元论：胰岛素抵抗来解释2型糖尿病的发病机制及自然病程。T2DM—一种慢性炎症性疾病炎症在T2DM发病中可能的机制炎症因子通过干扰胰岛素信号通路诱发IR细胞因子通过炎症过秤损伤B细胞功能炎症与T2DM血管并发症T2DM大血管病变主要是指动脉粥样硬化在对动脉粥样硬化机制的研究中已证实其是一种慢性炎症性疾病。糖尿病并发症的发病机制糖尿病并发症的发生与高血糖、高血压、血脂紊乱、吸烟及遗传背景等有关既往认为高血糖通过以下途径引起组织器官损害多元醇通路活性增加、AGEs（终末糖基化产物）形成增加、PKC（蛋白激酶C）的激活、己糖胺通路活性增加Brownlee，ADA2004年Banting奖获得者提出糖尿病并发症发病的统一机制学说高血糖导致组织损害的统一机制学说氧化应激通过多种途径造成细胞损伤线粒体电子传递链过氧化物的产生过量高血糖多元醇途径激活AGE增加PKC激活己糖胺途径激活器官组织损伤4大经典途径统一机制学说在体外实验中，应用解偶联蛋白－1（UCP-1）、锰超氧化物歧化酶（MnSOD）等方法使线粒体中的超阳阴离子水平恢复正常，可以抑制抑制PKC的激活、果糖胺的生成、AGE的形成和山梨醇的聚积。DM合并症研究受到重视MS以中心性肥胖、高血糖、高血压及血脂异常为主要特征，以胰岛素抵抗为共同病理生理基础的临床症候群。代谢综合征已成为当今世界的重大健康问题存在多个诊断标准，如WHO,ATPIII2004年4月，中华医学会糖尿病学分会提出我国人群的代谢综合征诊断标准，依据新标准目前我国城市社区20岁以上成人代谢综合征的患病率为14%--16%代谢综合征（MS）肥胖糖尿病的流行与全球性的肥胖危机有密切关系。儿童及青少年糖尿病与肥胖的关系更为密切。肥胖是由于能量平衡失调，致使脂肪容量增多的状态，常伴胰岛素抵抗、血脂异常、血液高凝及低度炎症状态，是发展为T2DM和心血管疾病的重要危险因子。脂肪细胞内分泌功能受到重视多种脂肪细胞因子的发现及其作用机制的深入研究是近年肥胖、糖尿病研究领域的热点和亮点。与炎症、胰岛素抵抗及β细胞功能紊乱均有密切关系，如TNF-α、IL-6、FFA等可降低胰岛素信号传导，而脂联素则可增加胰岛素敏感性并刺激胰岛素分泌。将血糖代谢异常置于更广阔的代谢相关背景包括肥胖、血脂异常等状况下，将更有利于认识DM的本质及其危害，有利于更好的控制DM及减轻其危害。DM分型日趋完善全面1965WHO第一次分型报告1980WHO分型1985WHO分型1997ADA和1999WHO分型能更明确的反映各种糖尿病的病因及发病机制，有助于指导诊断与治疗DM的分型日趋完善全面新分型中原属于2型糖尿病的MODY等被归于特异性DM，反映了人们对单基因突变DM的进一步认识新分型提出IFG、IGR的概念IFG与IGT都是糖尿病前期状态，但其代表了不同的病理生理学特点，IFG与基础胰岛素分泌缺陷和肝脏胰岛素抵抗更相关，而IGT与外周组织（脂肪、肌肉等）胰岛素抵抗和胰岛β细胞早时相分泌缺陷关系更密切DM诊断更加严格细化1997ADA首先将FPG切点从7.8降到7.0提高了DM诊断的敏感性，更适于筛查，经济方便，重复性好但仍存在对糖尿病患病的低估现象2003年11月，ADA下调IFG切割点，从6.1mmol/L降至5.6mmol/L高血糖诊断标准的调节IFH单纯性空腹高血糖CHI-IFG单纯性空腹血糖受损IFG+IGTIPH单纯性负荷后高血糖I-IGT单纯性糖耐量低减FPG(mmol/l)2hrPPG(mmol/l)7.06.17.811.1复合性高血糖5.6对糖尿病及糖调节受损（IGR）诊断标准的不断修订，反映了对高血糖危害认识的逐渐深入在糖尿病广泛流行的社会背景下，这一修订有利于糖尿病的早期诊断和早期治疗，有利于防治心脑血管病变糖尿病的诊断由血糖水平确定，其判为正常或异常的分割点则是人为制定，主要是依据血糖水平对人类健康的危害程度。随着血糖水平对人类健康影响研究的深化，对糖尿病诊断标准中的血糖水平分割点会不断进行修正。DM治疗新理念UKPDS与DDCT等大规模循证医学实验结果及基础研究的进步已深刻影响了糖尿病治疗理念强化治疗与达标治疗超越血糖，综合治疗，控制多种危险因素重视新的危险因素：低度慢性炎症、微量白蛋白尿、高同型半胱氨酸血症等强调联合用药DM治疗新理念更加强调B细胞功能在控制血糖上的地位降低高糖毒性，B细胞休息理论调整B细胞分泌模式控制血糖保存B细胞，持久控制血糖从保护B细胞角度，重新定义磺脲药继发失效DM治疗药物与方法口服降糖药物选择多样化磺脲类新一代药物格列美脲双胍类肠溶，缓释糖苷酶抑制剂氨基酸衍生物SZD类DM治疗药物与方法胰岛素动物胰岛素纯度提高NPH，PZI，预混剂型更丰富基因工程人胰岛素免疫原性更小胰岛素类似物：超短效，长效更好的模拟生理胰岛素分泌注射系统注射器笔式注射器特充胰岛素泵胰腺、胰岛移植临床胰岛移植2003年，美国胰岛移植网络组织共对36例患者进行了胰岛移植，成功率极高。Ryan等人发明了胰岛评分（isletscore）来评价胰岛移植的成功性。克服胰岛移植中免疫排斥反应的新策略新型免疫抑制剂的应用：如西罗莫司等移植的胰岛细胞免受破坏的保护措施：如免疫隔离微囊化技术、基因工程方法修饰细胞使其携带免疫保护基因等。提高胰岛供体的数量和质量胚胎或成体干细胞的诱导分化及异源胰岛的利用展望未来：希望与挑战并存当前糖尿病研究日趋深入对糖尿病危害的认识日趋理性分型诊断日趋细化治疗手段日趋丰富对糖尿病早期预防日趋重视预示光明未来:彻底消除糖尿病之痛糖尿病中的抗炎治疗越来越多的研究提示2型糖尿病不仅是血糖紊乱的过程，还是一种炎症性疾病。在遗传背景下，高热量摄入、肥胖等均可导致氧化应激增加，免疫系统的激活从而产生各种炎症因子，如TNF-α、IL-6、IL-1、CRP等，诱导胰岛素抵抗并影响β细胞的功能，在大血管并发症的发生发展中起到重要作用。因此针对降低炎症状态的抗炎治疗也成为全面控制代谢紊乱，预防及治疗2型糖尿病大血管并发症的新策略。抗炎治疗炎症及炎性细胞因子对胰岛素抵抗和β细胞功能紊乱有重要作用，供选的抗炎药物包括他汀类药物阿司匹林抗氧化剂噻唑烷二酮类胰岛素糖尿病中的抗氧化治疗经典抗氧化剂维生素E仅针对已形成的脂质过氧化物，对O2-所致的其它后果无影响，对糖尿病并发症并无保护作用。新型小分子复合物SOD或过氧化氢酶、L-丙酰肉毒碱、硫辛酸等显示出改善线粒体功能，保护内皮细胞，改善神经传导速度等作用。临床疗效及安全性有待进一步验证。目前临床应用的TZDs、他汀类、ACEI类药物均具有一定的胞内抗氧化剂活性，对神经病变、视网膜病变、血管并发症等具有保护作用。新药物胰高糖素样肽（GLP-1）及其类似物进食后自肠道释放，可促进葡萄糖等营养物诱发的胰岛素分泌、抑制胰高糖素的分泌，减慢胃排空。在外周靶组织可促进肝脏和肌肉合成糖原及促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取等。研究表明，Exenatide等人工合成GLP-1类似物可降低血糖，减轻体重。在动物实验中，还发现其可诱导产生新的分泌胰岛素的β细胞。GLP-1的降解酶DPP-Ⅳ的抑制剂也是目前研究的热点新药物PPAR-α，PPAR-γ双受体激动剂通过激活PPAR-γ受体，有效的降低瘦素水平，升高脂联素水平，抑制TNF-α等致IR细胞因子的生成PPAR-α受体参与肝细胞脂肪酸氧化和肌肉细胞脂代谢，活化后，使胆固醇向肝脏的转运增加，TG含量减少，并改善机体的高凝状态C肽研究发现，C肽是一种具有多种生物学活性的多肽类激素，可与特异性受体结合，通过激活细胞内Na+-K+ATP酶和NO合成酶等发挥激素样作用。动物实验和临床研究均证实，1型糖尿病者中联合补充胰岛素和C肽后，可以减轻和延缓肾脏、神经、心血管等慢性并发症的发生和发展，为糖尿病治疗提供了新的思路。正在研究的其他抗糖尿病药物主要针对胰岛素抵抗的糖尿病治疗药物包括PPARs激动剂（PPAR-γ激动剂、PPAR-α激动剂、du