神经母细胞瘤

神经母细胞瘤的诊疗规范与护理常规小儿内五孙洁2020/2/32020/2/32020/2/3神经母细胞瘤•神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）起源于肾上腺髓质或椎旁交感神经系统，是儿童期最常见的颅外实体瘤,是婴幼儿最常见的肿瘤。有将近一半的神经母细胞瘤发生在2岁以内的婴幼儿。神经母细胞瘤约占6-10%的儿童肿瘤，15%的儿童肿瘤死亡率。对于4岁以下儿童，每一百万人口的死亡率为10；对于4-9岁儿童，每一百万人口的死亡率为4例。神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，可以起源于交感神经系统的任意神经脊部位。其最常见的发生部位是肾上腺，但也可以发生在颈部、胸部、腹部以及盆腔的神经组织。目前已知有少数几种人类肿瘤，可自发性地从未分化的恶性肿瘤退变为完全良性肿瘤。神经母细胞瘤就属于其中之一。2020/2/32020/2/32020/2/3目前关于神经母细胞瘤真正的病因尚不清楚。一些遗传易感因素被发现与神经母细胞瘤的发病相关。家族型神经母细胞瘤被证明与间变淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）的体细胞突变（somaticmutation）所导致。此外，在神经母细胞瘤还发现有许多分子突变。N-myc基因的扩增突变在神经母细胞瘤也很常见。其扩增类型呈双向分布：在一个极端为3-10倍扩增，在另一个极端为100-300倍扩增。N-myc基因的扩增突变往往与肿瘤的扩散相关。LMO1基因被证明与肿瘤的恶性程度相关。病因2020/2/3临床表现•神经母细胞瘤的初发症状不典型，因此在早期诊断有所困难。比较常见的症状包括疲乏，食欲减退，发烧以及关节疼痛。肿瘤所导致的症状取决于肿瘤所处的器官以及是否发生转移。•腹腔的神经母细胞瘤一般表现为腹部膨隆以及便秘；•胸腔神经母细胞瘤一般表现为呼吸困难；•脊髓神经母细胞瘤一般表现为躯干与肢体力量减退，患者往往会有站立、行走等困难；•腿部以及髋部等骨头的神经母细胞瘤可以表现为骨痛以及跛行；骨髓的破坏可以使患者由于贫血所导致的皮肤苍白。•大部分神经母细胞瘤（50-60%）在出现临床表现前，已发生广泛转移。原发神经母细胞瘤最常见的发生部位为肾上腺（约占40%）；其他原发器官包括颈部（1%），胸腔（19%），腹腔（30%），以及盆腔（1%）。另有一些罕见的病例，找不到原发病灶。2020/2/3儿童神经母细胞瘤诊疗指南中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会、中华医学会小儿外科专业委员会肿瘤学组2015年1月•美国NCI调查结果显示NB的发病率1975~2009年味10.54/1000000（15岁以下的儿童）。NB是特异性非常强的肿瘤，一些肿瘤可不经治疗自发消退，但大部位肿瘤发病隐匿，诊断时已经出现全身转移并快速进展一直已致最终致命。国际上经过30余年的多中心协作使得神经母细胞瘤的5年生存率从1974~1989年的46%上升到1999~2004年的71%，相对于国际先进水平，我国NB的诊断、治疗还存在差距，中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会、中华医学会小儿外科专业委员会肿瘤学组位规范我国儿童神经母细胞瘤的诊断和治疗，改善预后，对儿童神经母细胞瘤提出诊疗建议，供从事儿童肿瘤的医师参考。2020/2/32020/2/3123未治NB，18岁治疗前必须明确诊断及分期无严重脏器功能不全适应症2020/2/3CONTENTS治疗前检查2020/2/312345病例检查：肿块切除，切开活检或穿刺活检骨髓涂片或活检、基于GD2免疫细胞学检测24h尿VAM或HVA定量（一般不查）影像学依据血NSE(血清神经元特异性烯醇化酶)2020/2/31.确诊检查2020/2/32.分期检查•1.胸部CT增强•2.腹部及盆腔增强CT，B超超声•3.眼球B型超声（选择性）•4.ECT全身骨扫描•5.髂后骨髓涂片＋MD检测•6.MRI•7.PET-CT（选择性）2020/2/33.基因分子检测•1.N-MYC扩增倍数•2.DNA倍性•3.1p缺失（选择性）•4.11p缺失（选择性）2020/2/34.各脏器功能检查•1.全血象•2.肝肾功能，电解质•3.血清LDH（乳酸脱氢酶）•4.EEG（脑电图），EKG（心电图）•5.流病检测•6.听力检查2020/2/3基于上述检查可以获得01明确的组织学或细胞学诊断2020/2/3确诊标准（两项之一）A肿瘤组织光镜下获得肯定的病理学诊断B骨髓抽吸涂片和活检发现特征性神经母细胞2020/2/3神经母细胞瘤病理学分类•形态学分类(1)神经母细胞瘤(Schwannian间质贫乏)：未分化的；弱分化的；分化中的。(2)节细胞神经母细胞瘤，混合型(Schwannian间质丰富)。(3)节细胞神经瘤(Schwannian间质优势)：成熟中；成熟型。(4)节细胞神经母细胞瘤，结节型(混合型，Schwannian间质丰富／优势和贫乏)。•预后分类•(1)预后良好型：1．5岁，弱分化或分化中的神经母细胞瘤，并且MKI为低度或中度；1．5～5岁，分化中的神经母细胞瘤，并且MKI为低度；节细胞神经母细胞瘤，混合型(Schwannian间质丰富)；节细胞神经瘤(Schwannian间质优势)。•(2)预后不良型：1．5岁，未分化的或高度MKI神经母细胞瘤；1．5～5岁，未分化或弱分化神经母细胞瘤，或中度或高度MKI神经母细胞瘤；≥5岁的各种亚型神经母细胞瘤；节细胞神经母细胞瘤，结节型(混合型，Schwannian间质丰富／优势和贫乏)•MKl分为三级：低度(loo／5000)；中度(100～200／5000)；高度(200／5ooo)。2020/2/3国际神经母细胞瘤分期系统（InternationalNeuroblastomaStagingSystem，INSS）•1：局限性肿瘤，肉眼完全切除，伴有／无镜下残留，同侧与肿瘤非粘连性淋巴结镜下阴性(与原发肿瘤融合粘连并一并切除的淋巴结可以是阳性的)。•2A：局限性病变，肉眼不完全切除，同侧与肿瘤非粘连性淋巴结镜下阴性。•2B：局限性病变，肉眼完全或不完全切除，同侧与肿瘤非粘连性淋巴结镜下阳性，对侧肿大的淋巴结镜下阴性。•3：无法切除的单侧肿瘤越过中线，区域性淋巴结阴性／阳性；单侧肿瘤未超越中线，对侧肿大淋巴结阳性；中线部位肿瘤，通过肿瘤直接侵犯(无法切除)或淋巴结转移方式向两侧延伸。•4：任何原发肿瘤伴有远处淋巴结、骨髓、肝、皮肤和／或其他器官(除外4S期)播散。•4S：原发肿瘤为局限病变(I、IIA或IIB期)，并仅限于皮肤、肝和／或骨髓转移(限于年龄1岁的婴儿)，骨髓微量受累即骨髓穿刺或活检显示神经母细胞占所有有核细胞的比例10％；如果行MIBG扫描，骨髓必须是阴性的)。•注：中线为脊柱，越过中线是指侵犯到或越过脊柱的对侧缘。若存在多发原发病变，按照受累范围最广的病变进行分期。2020/2/3中危LOREMIPSUMDOLOR高危①所有1期；②1岁所有2期；③1岁MYCN未扩增2期；④1岁，MYCN虽扩增但INPC为预后良好型2期；⑤MYCN未扩增，INPC为预后良好型且DNA为多倍体4S期①01岁，MYCN未扩增3期；②1岁MYCN未扩增且INPC为预后良好型3期；③1岁半，MYCN未扩增4期；④MYCN未扩增，DNA为二倍体4S期；⑤MYCN未扩增且INPC为预后良好型4S期。①1岁，MYCN扩增INPC为预后不良型2期；②QI岁，MYCN扩增3期；③1岁，MY—CN未扩增但INPC为预后不良型3期；④1岁MYCN扩增3期；⑤1岁，MYCN扩增4期；⑥1岁半的所有4期；OMYCN扩增的4S期低危2020/2/3治疗计划•低危存在影像学定义的危险因子或具有症状(脊髓压迫、肝肿大呼吸窘迫、泌尿及消化道梗阻、严重凝血异常等)的先行化疗治疗。治疗选择：①手术+化疗(化疗至VGPR后4个疗程，一般4～6疗程，总疗程不超过8个疗程)：MYCN扩增的1、2期；大于18个月2B期；INPC为预后不良且DNA为二倍体的2B期；具有临床症状的4s期.②其他情况：手术、术后密切随访(每个月1次)。2020/2/3治疗计划•2．中危：化疗前或化疗中(约4疗程左右)择期手术，术后化疗至VGPR后4个疗程，总疗程不超过8个疗程，必要时行二次手术。维持治疗：mg／m2，14d／月，共6个月。2020/2/3治疗计划•高危：先化疗(约4疗程左右)后择期手术。术后化疗至VGPR后4个疗程，总疗程不超过8个疗程，常规化疗结束后自体干细胞移植和瘤床放疗(推荐行序贯自体干细胞移植，瘤床放疗在两次自体干细胞移植之间进行)。停化疗后13一cis—RA160mg／m2，14d／月，共6个月。(若不具备干细胞移植条件可继续进行化疗至12个疗程)2020/2/3手术原则•1．手术时机•如果存在IDRFs中的一项或多项应推迟手术，通过化疗降低手术并发症的危险性后再手术治疗。•2．手术范围•(1)切检：若初诊患儿无法明确病理诊断，或者穿刺活检获得的组织无法满足基因分子生物学分析，可考虑对原发灶或转移灶进行手术切检。•(2)部分切除或完全切除：在保证安全的前提下原发灶及区域内转移淋巴结，如果手术带来的并发症不可以接受，则行部分切除，残留部分通过放化疗继续治疗。如果通过化疗使转移灶局限，可行手术切除、转移灶，比如肝或肺孤立病灶，颈部转移灶可行广泛淋巴结清扫术。2020/2/3放疗适应证•所有高危组患儿均需接受原发部位、持续存在的转移灶的放疗。•低-中危组出现脊髓压迫症状、呼吸窘迫综合征者化疗反应不够迅速可考虑放疗。•中危组病灶进展的。2020/2/3疗效评估标准1．完全缓解(completeresponse，CR)：所有原发灶和转移灶消失，儿茶酚胺及代谢产物恢复到正常水平。2．非常好的部分缓解(verygoodpartialresponse，VGPR)：原发灶体积减少90％～99％，所有可测量的转移灶消失，儿茶酚胺及代谢产物恢复到正常，99Tc扫描骨骼病灶可以是阳性(因为骨骼转移灶未愈合)但如果行MIBG检查，所有病灶均阴性。3．部分缓解(partialresponse，PR)：所有原发灶和可测量转移灶体积减少超过50％，骨骼阳性病灶的数目下降超过50％，不超过一处的骨髓阳性部位可以接受。4．混合性反应(mixedresponse，MR)：没有新的病灶，在任何一个或多个可测量的病灶体积下降超过50％，同时存在其他任何一个或多个病灶体积下降小于50％，任何存在的病灶体积增加小于25％。5．无反应(noresponse，NR)：没有新病灶，任何存在的病灶体积下降小于50％或增加小于25％。6．进展性疾病(progressivedisease，PD)：出现新病灶，已存在可测量的病灶体积增加超过25％，骨髓由阴性转阳性。2020/2/3低危组治疗计划注：CTX：1．0g／m2第1天(12kg：33nag／kg)；VPl6：120rag／m2第1～3天(12kg：4mg／kg)；ADR：30nag／rn2第1天(12kg：1rag／kg)全面评估：包括原发灶和转移灶，听力评估。有骨髓浸润每2疗程行骨髓涂片及MRD检查直至转阴．终点评估：主要治疗结束后的全面评估疗程方案名手术＋术后观察/手术＋化疗手术1CBP+VPl62CBP+CTX+ADR评估(包括BM)推迟手术情况：手术及术后评估3CBP+VPl64CBP+CTX+ADR全面评估5CBP+VPl66CBP+CTX+ADR评估7CBP+VPl68CBP+CTX+ADR终点评估随访：Q2M随访2020/2/3中危组治疗计划(化疗至VGPR后4个疗程)•注：VCR：1．5mg／m2第1天(12kg：0．05mg／kg)}•CTX：1．2g／m2第1天(12l【g：40mg／kg)；•CDDP：90mg／m2第2天(12kg：3mg／kg)lVPl6：160mg／m2第4天(12kg：5．3mg／kg)；•ADR：30mg／m2第4天(12kg：1mg／kg)•全面评估：包括原发灶和转移灶，听力评估。有骨髓浸