有机磷杀虫药中毒――理化因素所致疾病――内科学

有机磷杀虫药中毒第九章理化因素所致疾病•掌握有机磷杀虫剂中毒的机制、临床表现和治疗•掌握阿托品、长托宁和胆碱酯酶复活剂的作用原理及使用，阿托品化的表现•了解血液净化疗法在有机磷杀虫剂中毒中的应用•了解血液净化疗法在有机磷杀虫剂中毒中的应用讲授目的和要求1.有机磷杀虫药中毒概况：•有机磷农药中毒占急诊中毒的49.1%，居各种中毒之首•在中毒死亡者中因服有机磷农药中毒致死者占83.6%•国外经验表明,推广急性有机磷农药中毒标准化及规范化治疗是降低死亡率的重要措施概述2.有机磷杀虫药理化性质•有机磷杀虫药呈油状或结晶状，淡黄至棕色，稍有挥发性有蒜味•难溶于水，不易溶于多种有机溶剂•在碱性条件下易分解失效•较易通过皮肤和黏膜、呼吸道及消化道吸收••有机磷的化学结构式•PYOXR’RO常见的有机磷杀虫剂••剧毒类•（LD5010mg/kg）•中度毒类•（LD50在100•～1000mg/kg）•高毒类•（LD50在10～100mg•/kg）•低毒类•（LD50在1000～•5000mg/kg）甲拌磷（3911）内吸磷（1059）对硫磷（1605）毒鼠磷乐果敌百虫乙酰甲胺磷杀蝗松久效磷甲基对硫磷甲胺磷敌敌畏稻瘟净(EBP)保棉丰（亚砜）马拉硫磷（4049）录硫磷辛硫磷毒死蜱（乐斯本）扑杀磷（速扑杀）病因•使用性中毒生活性中毒生产性中毒毒物的吸收和代谢迅速分布全身各脏器以肝浓度最高其次为肾、肺、脾肌肉和脑最少主要在肝内代谢进行生物转化主要经胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜吸收氧化后毒性反而增强吸收后6～12小时血中浓度达高峰通过肾由尿排泄48小时后完全排出体外Kid-neyLiverKid-ney乙酰胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶有机磷杀虫药有机磷农药和胆碱酯酶结合示意图中毒机制体内胆碱酯酶的分布和作用•胆碱酯酶（体内）•┏━━━━━━┷━━━━━┓•真性假性•↓↓•乙酰胆碱脂酶丁酰胆碱脂酶•↓↓•存在于中枢神经系统灰质存在于中枢神经白质•红细胞血清、肝、•交感神经节肠黏膜下层、•运动终板腺体中•↓↓•水解乙酰胆碱脂酶作用最强水解丁酰胆碱脂酶•（难水解乙酰胆碱）有机磷杀虫药抑制胆碱脂酶•有机磷杀虫药•+磷酰化胆碱酯酶•乙酰胆碱酯酶•乙酰胆碱蓄积•降解受阻•胆碱能神经先兴奋后抑制•毒蕈碱样症状烟碱样症状中枢神经系统症状中毒机制乙酰胆碱蓄积，胆碱能受体受到持续冲动抑制乙酰胆碱酯酶的活性毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状因昏迷和呼吸衰竭而死亡临床表现•急性胆碱能危象：•毒蕈碱样症状（muscarinicsymptoms)•烟碱样症状(nicotinicsymptoms)•中枢神经系统症状•中间型综合征（intermediatesyndrome)•迟发性神经病(delayedpolyneuropathy)胆碱能受体各亚型在体内的分布•受体名称受体亚型分布•毒蕈碱(M）型受体M1腺体，胃黏膜•M2心脏、中枢和外周神经元突触前膜••M3腺体、平滑肌、脑••烟碱（N）型受体N1（神经元型）神经节后神经元胞体上、中枢•神经•N2（肌肉型）运动终板（神经肌肉接头）突•触后膜副交感神经交感神经运动神经系统自主神经系统ACHACH+瞳孔-心率+外分泌腺+胃肠平滑肌+支气管平滑肌ACHACH+汗腺-部分血管ACH肾上腺ACHENE-瞳孔+心率-胃肠平滑肌-支气管平滑肌+大多数血管运动神经ACH骨骼肌毒蕈碱样症状•副交感神经末梢兴奋：平滑肌痉挛和外分泌腺分泌增强•临床表现：多汗、流涎、口吐白沫、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁、流泪、流涕、视物模糊、瞳孔缩小、心率减慢、咳嗽、气急、呼吸道分泌物增多、支气管痉挛、两肺干性罗音、严重者发生肺水肿或呼吸衰竭死亡烟碱样症状•乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积和刺激→横纹肌纤维束颤动（面、眼睑、舌、四肢）•全身肌肉强直性痉挛•全身性紧束和压迫感→肌力减退瘫痪•呼吸肌麻痹呼吸衰竭•乙酰胆碱刺激交感Ｎ节后纤维•→释放儿茶酚胺•→血管收缩，心率增快、血压升高、心律失常肌心肌中枢神经系统症状•受乙酰胆碱刺激后•出现头昏、头痛、疲乏、共济失调、•烦燥不安、谵妄、抽搐和昏迷等中间型综合征•与胆碱酯酶受到长期抑制，影响神经-肌肉接头处突触后功能有关•常发生在急性中毒症状恢复后1-4天•表现为颈屈肌、脑神经支配肌、肢体近侧肌和呼吸肌瘫痪•通常4-18天缓解，严重者发生呼衰死亡迟发性多发性神经病•多在急性中毒症状消失后2-3周发生•出现感觉、运动型多发性神经病变表现•主要累及肢体末端,下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩•与杀虫剂抑制神经靶酯酶并使其老化有关实验室检查•全血胆碱脂酶活力测定（ChE）（正常值100%）•轻度中毒：50%～70%•中度中毒：30%～50%•重度中毒：30%以下•毒物分析：呕吐物、首次洗胃液•尿中有机磷代谢产物的测定诊断与鉴别诊断•毒物接触史：有口服或接触有机磷酸酯类杀虫剂史•典型的症状、体征：如瞳孔呈针尖样、大汗淋漓、•腺体分泌增多、肌肉颤动和意识障碍等•实验室检查：全血胆碱酯酶活力测定•除外中暑、急性胃肠炎、脑炎•必须与拟除虫菊酯类中毒及杀虫脒中毒鉴别•了解有无其它杀虫剂混合中毒中毒程度的判定•目的--决定解毒剂的首次剂量•轻度中毒：以M样症状为主，•ChE活性70%～50%•中度中毒：M样症状加重，出现N样症状，•ChE活性50%～30%•重度中毒：除上述症状外合并肺水肿，抽搐、昏迷，•呼吸肌麻痹和脑水肿，•ChE活性30%治疗•紧急处理•清除毒物•应用解毒药•（1）胆碱酯酶复能药•（2）抗胆碱药•对症处理•血液净化治疗紧急处理•重度中毒呼吸抑制：气管插管呼吸机辅助通气，•清除气道分泌物，保持气道通畅，给氧•脑水肿昏迷：甘露醇和糖皮质激素清除毒物••离开现场清理毒物•••清洗皮肤洗胃导泻注意：洗胃时，2％NaHCO3对敌百虫忌用（在碱性溶液中可以变成毒性大10倍的敌敌畏）1:5000高锰酸钾对硫磷忌用（可被氧化为毒性更大的对氧磷或马拉氧磷）清除毒物解毒治疗•解毒剂种类：复能药（重活化剂）•抗胆碱药•复方制剂•解毒剂应用原则：早期、足量•联合、重复胆碱酯酶复能药•肟类化合物能使被抑制的胆碱酯酶恢复活性•作用原理（附图）•常用药物：解磷定PAM-I，氯磷定PAM-CL•双复磷DMO4，双解磷TMB4•胆碱酯酶复能药对解除烟碱样毒性作用明显•PAM-I、PAM-Cl内吸磷、对硫磷、甲胺磷疗效好•DMO4敌百虫、敌敌畏疗效好胆碱酯酶复能药的作用原理抗胆碱药•阿托品能拮抗乙酰胆碱对副交感神经和中枢神经系统的作用。对抗毒蕈碱样症状和兴奋呼吸中枢。对烟碱样症状、恢复胆碱酯酶活力及晚期呼吸肌麻痹无效•应及时、足量、反复使用。严重心动过速、高热慎用•阿托品中毒：瞳孔扩大，神志模糊，狂燥不安，抽搐，昏迷，尿潴留•治疗最理想是胆碱酯酶复能药、阿托品二药合用阿托品化神志渐清，轻度烦躁瞳孔扩大，不再缩小颜面潮红，皮肤干燥心跳加快，体温升高肺部啰音，逐渐消失复方制剂•解磷注射液•是一种既有较强的周围作用，又有中枢性的抗胆碱药及胆碱酯酶重活化剂组成的新型复方制剂[阿托品3mg、氯磷定400mg、苯那辛3mg]•能活化被有机磷农药抑制的胆碱酯酶，拮抗积聚的乙酰胆碱能受体的作用•轻度1/2～1支，中度2支，重度3支，imoriv，重复用药3～5次解毒治疗方法长托宁®－新型选择性抗胆碱药•通用名：盐酸戊乙奎醚注射液•英文名：PenehyclidineHydrochlorideInjection•化学名：3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐•分子式：C20H29NO2·HCl•分子量：351.92长托宁抗胆碱作用的选择性•放射性配体—受体结合实验•动物实验和临床试验•证实长托宁主要选择性作用于M受体亚型M1、M3，对M2无明显作用•长托宁主要作用部位：脑、腺体和平滑肌等•对心脏或神经元突触前膜M2受体无明显作用长托宁与阿托品的药代动力学比较药物达峰时间（h）半衰期（h）分布排泄长托宁0.5610.34广泛代谢产物（尿、胆）阿托品0.683.75广泛50％原形，50％代谢（尿）与阿托品相比，长托宁起效快、疗效强；副作用小；作用时间长、给药次数少；病程短、用药总量少长托宁救治有机磷中毒的用法用量中毒程度首次用药剂量（mg/人）重复用药剂量（mg/人）长托宁氯磷定长托宁氯磷定轻度1～20～100010～500中度2～41000～15001～2500～1000重度4～61500～25002～31000～1500停药及出院标准•中毒症状基本消失和全血ChE活力恢复至60%以上（含60%）,可停药观察•停药12～24小时,如ChE活力仍保持在60%以上,可考虑出院对症治疗•保持呼吸道通畅，维持正常心肺功能•肺水肿时用阿托品，休克时用升压药，脑水肿时用脱水剂和糖皮质激素治疗•抗心律失常及营养心肌治疗•正确氧疗，必要时气管插管或气管切开应用人工呼吸机治疗血液净化治疗•（1）血液净化的适应证•重度中毒症状伴有异常生命体征•中毒药物、毒物达致死量者•药物或者毒物种类剂量不明，患者处于昏迷状态•原有肝肾疾病或药物、毒物损害了正常排泄途径•中毒临床症状重，一般治疗无效•已知延迟性毒性的毒物中毒，即使未出现重度中毒症状者•（2）血液灌流•血液直接接触由半透膜包着的吸附物质，使得有毒物质被吸收•进行中要使用抗凝剂•血液灌流的吸附物质为：含活性炭，离子及非离子交换树脂等•血液灌流适用于清除可吸附的药物或毒物•血液灌流更有效地清除脂溶性有毒物质如有机磷杀虫剂等血液净化治疗血液灌流装置血液净化治疗复习思考题•如何诊断急性有机磷杀虫剂中毒？•何为“中间综合征”？•何为阿托品化？如何正确使用阿托品和氯磷定？•与阿托品比较，长托宁主要优点是什么？•在有机磷杀虫剂中毒时如何使用长托宁？谢谢！