5药物制剂分析技术

药物分析技术第五章制剂分析123概述片剂的分析技术注射剂的分析技术制剂分析学习目标1.掌握制剂含量（标示量）概念；掌握片剂的常规检查技术2.熟悉常用辅料干扰的排除方法；熟悉注射剂装量和装量差异检查法3.了解注射剂其他检查项目及含量计算方法4.学会片剂含量测定技术5.具有认真负责、严谨务实的工作态度,牢固树立药品质量第一的观念第一节概述概述制剂分析：对不同剂型的药物采用化学、物理学等方法和技术进行质量检验，以判断是否符合质量标准规定，保证临床用药的安全性和有效性概述二、药物制剂的含量限度一、药物制剂分析的特点一、药物制剂分析的特点制剂与原料有何不同？制剂常用的辅料有哪些？辅料对药物分析会否有干扰？•淀粉•羧甲淀粉钠•碳酸氢钠•硫代硫酸钠•维生素C辅料药物制剂分析的特点外观性状是对药品色泽和外表感观的规定药物制剂对影响药物内在质量的外观性状也有规定性状的规定和描述不同先分离，再鉴别；选用与原料药不同的方法加以鉴别鉴别方法或有不同制剂的杂质检查不需重复原料药的检查项目，主要是检查制剂在制备过程中或贮存过程中可能产生的杂质。剂型检查参照制剂通则检查项目和要求不同主药含量大，其他成分无干扰；辅料有干扰含量测定方法或有不同由于制剂以单位剂量的形式存在，单位药品中主药含量在一定范围内符合规定即可含量限度的含义不同12345一、药物制剂分析的特点标示量：单位药品中所含纯物质的理论值返回标示量二、药物制剂的含量限度1.药物制剂含量限度的表示方法药物制剂的含量限度一般是以含量占标示量的百分比来表示，即单位药品的实际含量与标示量的比值，用下式表示：标示量是指单位药品中所含纯物质的理论值（即药物制剂的规格值）二、药物制剂的含量限度课堂互动制剂常见规格有哪些？以片剂、注射剂为代表各举两个例子实例分析一批对乙酰氨基酚片，规格（标示量）是0.1g，检验报告标示该批的含量是98.8%，请问这批药品平均单位剂量（1片）的含药量是多少？这批片剂平均每片的含药量是：0.1g×98.8%=0.0988g2.药物制剂含量计算举例规格50mg（标示量为50mg），标准规定含量占标示量的百分比是95.0％～105.0％，测定结果含量是49.5mg，则含量占标示量的百分比为：（1）异烟肼片规格为10ml∶100mg，标准规定含量占标示量的百分比是95.0％～105.0％，测定结果含量是9.90mg/ml，则含量占标示量的百分比为：（2）盐酸普鲁卡因注射液二、药物制剂的含量限度3.含量限度的范围（1）最常见范围：95.0%～105.0%（3）其他：93.0％～107.0％（2）含量少或规格小的：90.0％～110.0％二、药物制剂的含量限度点滴积累制剂的含量限度是以含量占标示量的百分比来表示。标示量是指单位药品中所含纯物质的理论值（即药物制剂的规格值）制剂分析与原料分析的项目相同，但是由于主药在制剂中受辅料影响，每个项目在检验方法、检验内容上又有不同第二节片剂的分析技术片剂指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂二、常规检查片剂的分析技术三、片剂含量分析一、片剂的分析步骤首先对片剂进行外观、色泽、嗅、味等物理性状的检查；然后进行鉴别试验其次进行常规检查及杂质检查；对局部用片剂还需进行微生物限度的检查最后进行含量测定一、片剂的分析步骤二、常规检查《中国药典》2010年版要求，除另有规定外，普通片剂的常规检查有重量差异、崩解时限、溶出度及含量均匀度等；此外，片剂在制备与贮藏过程中均可能产生特殊杂质，故还应检查这些杂质的增加情况常规检查重量差异崩解时限含量均匀度指按规定称量方法测得片剂每片的重量与平均片重之间的差异程度崩解系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒每片（个）标示量不大于25mg或主药含量不大于每片（个）重量25％者片剂经口服后在胃肠道中首先要经过崩解，药物才能被释放、吸收溶出度一般在水中微溶或不溶的难溶性药物需作溶出度检查含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度溶出度系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度控制片剂均匀性、保证剂量准确性和安全性的快速、简便的检查方法二、常规检查平均片重或标示片重重量差异限度0.30g以下±7.5%0.30g及0.30g以上±5%（一）重量差异检查按规定称量方法测得片剂每片的重量与平均片重之间的差异程度思考与讨论：产生重量差异的原因？取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较1.检查法超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍2.片剂重量差异限度糖衣片的片芯：应检查重量差异并符合规定，包糖衣后不再检查重量差异。薄膜衣片应在包薄膜衣后检查重量差异并符合规定凡规定检查含量均匀度的片剂，一般不再进行重量差异检查注意事项：避免用手直接接触供试品（一）重量差异检查常规检查重量差异崩解时限含量均匀度指按规定称量方法测得片剂每片的重量与平均片重之间的差异程度崩解系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒每片（个）标示量不大于25mg或主药含量不大于每片（个）重量25％者片剂经口服后在胃肠道中首先要经过崩解，药物才能被释放、吸收溶出度一般在水中微溶或不溶的难溶性药物需作溶出度检查含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度溶出度系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度控制片剂均匀性、保证剂量准确性和安全性的快速、简便的检查方法二、常规检查1.检查法采用升降式崩解仪将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000m1烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节液面高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处片剂崩解仪。（二）崩解时限检查2.常见片剂崩解时限的规定片剂类型崩解时限口服普通片15分钟薄膜衣片30分钟糖衣片1小时肠溶衣片盐酸溶液（1→1000）2小时，不得崩解磷酸盐缓冲液（pH6.8）1小时（二）崩解时限检查2.常见片剂崩解时限的规定注意事项（1）在测试过程中，烧杯内的水温（或介质温度）应保持在37℃±1℃（2）每测试一次后，应及时清洗吊篮的玻璃内壁、筛网及挡板等，并重新更换水或规定的溶剂（二）崩解时限检查常规检查重量差异崩解时限含量均匀度指按规定称量方法测得片剂每片的重量与平均片重之间的差异程度崩解系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒每片（个）标示量不大于25mg或主药含量不大于每片（个）重量25％者片剂经口服后在胃肠道中首先要经过崩解，药物才能被释放、吸收溶出度一般在水中微溶或不溶的难溶性药物需作溶出度检查含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度溶出度系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度控制片剂均匀性、保证剂量准确性和安全性的快速、简便的检查方法二、常规检查（三）溶出度检查1.检查法药物溶出度试验仪溶出度测定采用药物溶出度仪，主要由电动机、恒温装置、篮体、篮轴、搅拌桨、溶出杯及杯盖组成。仪器一般配有6套以上测定装置。除另有规定外，凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查溶出仪（三）溶出度检查1.检查法药物溶出度试验仪三种测定方法第一法为篮法第二法为桨法第三法是小杯法操作举例——第一法篮法对仪器装置进行调试使转篮底部距溶出杯的内底25mm±2mm溶出介质脱气并使溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃取供试品6片（粒），分别投入6个干燥的转篮内，将转篮降入溶出杯中设定转速、启动仪器，计时（三）溶出度检查操作举例——第一法篮法在规定的取样时间吸取溶出液适量，立即用适当的微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒内完成取澄清滤液，照该品种规定的方法测定，计算每片（粒、袋）的溶出量（三）溶出度检查2.溶出条件和注意事项常用的溶出介质：水、0.1mol/L盐酸、缓冲液(pH3～8)、人工胃液或人工肠液常用脱气方法有：煮沸、过滤等（1）溶出介质脱气篮法100r/min，桨法50r/min（2）转速的选择在仪器开动的情况下取样，自6杯中完成取样，时间应在1分钟以内（3）取样过滤使用0.8µm的微孔滤膜及微量过滤器（4）过滤（三）溶出度检查2.溶出条件和注意事项（三）溶出度检查取样针、过滤器3.计算与判断（1）6片（粒、袋）中，每片（粒、袋）的溶出量按标示量计算，均不低于规定限度（Q）（2）6片（粒、袋）中，如有1～2片（粒、袋）低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于Q计算公式如下：溶出度测定时间通常为30分钟或45分钟，限度（Q）常为标示量的70％~80%（三）溶出度检查常规检查重量差异崩解时限含量均匀度指按规定称量方法测得片剂每片的重量与平均片重之间的差异程度崩解系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒每片（个）标示量不大于25mg或主药含量不大于每片（个）重量25％者片剂经口服后在胃肠道中首先要经过崩解，药物才能被释放、吸收溶出度一般在水中微溶或不溶的难溶性药物需作溶出度检查含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度溶出度系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度控制片剂均匀性、保证剂量准确性和安全性的快速、简便的检查方法二、常规检查1.检查法含量测定法取供试品10片（个），照各品种项下规定的方法，分别测定每片（个）以标示量为100的相对含量X，求其均值、标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A：如A+1.80S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定A＝|100-|（四）含量均匀度检查2.注意事项（1）供试品的主药必须溶解完全，必要时可用乳钵研磨或超声波处理，促使溶解，并定量转移至容量瓶中（2）用紫外-可见分光光度法测定时，所用溶剂需一次配够，当用量较大时，即使是同批号的溶剂也应混合均匀后使用（四）含量均匀度检查三、片剂含量分析（一）辅料的干扰和排除（二）分析方法及计算（三）含量测定实例片剂中常见的辅料有哪些？基本的定量方法有哪些？（一）辅料的干扰和排除淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等水解成葡萄糖干扰氧化还原滴定改变测定方法，与原料药不同法1.糖类对配位滴定法、非水滴定法产生干扰加入干燥的草酸或酒石酸作掩蔽剂2.硬脂酸镁干扰折光法、旋光法、紫外分光光度法、比浊法等方法过滤分离悬浮微粒后，再进行测定3.滑石粉为什么？片剂在生产过程中，原、辅料须经过混合、制粒、压片等复杂工序，每一批产品之间，即使是同批产品之间，片与片之间均存在有差异,因此在分析时，应考虑取样的代表性一般取素片10片或20片，精密称定总重量，计算平均片重，再将其研细、混匀，精密称取片粉适量，然后按药典规定的方法进行操作;如为糖衣片，则应先除去糖衣，再按素片的含量测定方法操作（二）分析方法及计算片剂含量测定常用方法：滴定分析法紫外-可见分光光度法高效液相色谱法（二）分析方法及计算1.滴定分析法（直接滴定法）（1）操作步骤：取规定数量的片剂→精密称定并计算平均片重→研成细粉→精密称取供试品适量→溶解→滴加指示剂→滴定→判定终点→记录消耗滴定液体积→根据滴定度计算（2）计算公式：标示量%式中，V为消耗滴定液的体积（ml）；T为滴定度（mg/ml）；F为滴定液的浓度校正因子；m为片剂研磨后的取样量（g）（二）分析方法及计算2.紫外-可见分光光度法（吸收系数法）（1）操作步骤：取规定数量的片剂→精密称定并计算平均片重→研成细粉→精密称取供试品适量→溶解定容→过滤→定量稀释→测定吸光度A→根据吸收系数、标示量计算含量（2）吸收系数法计算公式：式中，A为供试品溶液的吸光度；为被测成分的吸收系数；V为供试品溶液原始体积（ml）；D为稀释倍数；m为片剂研磨后的取样量（g）（二）分析方法及计算（三）含量测定实例对乙酰氨基酚片的含量测定（1）操作步骤：取2