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第二十二章肾素-血管紧张素-醛固酮系统药理一、肾素-血管紧张素-醛固酮系统及意义(了解)二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断药1、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)①共性(掌握)②常用的ACEI(熟悉)2、AT1-R阻断剂①作用特点及应用(掌握)②ACEI与AT1-R阻断剂合用(熟悉)③常用药(熟悉)3、醛固酮-R阻断剂(见利尿剂)参与心血管系统功能调节的主要因素神经调节:交感NSNA,AD体液调节:RAASBK-PGSETNOAVPEDRFANP肾素-血管紧张素-醛固酮系统激肽系统(Renin-angiotensin-aldosteronesystemRAAS)(kininsystem)血浆组织血管紧张素原(肝)激肽原肾素(肾)激肽释放酶血管紧张素Ⅰ(血浆)缓激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血浆)ACE血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)肾,心,脑,血管分泌失活B2-RPLC(+)血管紧多数AT1-R少数AT2-R张素Ⅲ长期NOS+胞内钙IP3醛固酮心+NA心血管细胞凋亡NOPLA2血管+,CA增生水钠储留血管扩张PGI2血压血压,抗心,血管增生交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMPACEIAT1-R阻断剂螺内酯交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMP意义:1、调节心血管系统正常的生理功能,早期可代偿,后期失代偿。2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中,RAAS亢进,引起心肌肥大、血管增生硬化,降低心肌、血管的顺应性,是此类患者病情恶性发展的重要体液因素。血管紧张素转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂,由中美上海施贵宝制药公司生产,1981年正式应用于临床,至今已有20年的历史,在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少有17种,它们有共同的药理作用,目前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。一、化学结构与分类(了解)⒈ACEI的化学结构和构效关系ACEI与ACE的Zn2+结合,抑制其活性。现有药物与Zn2+结合的基团有三类:⑴巯基(-SH)结合:如卡托普利⑵羧基(-COOH)结合:如依那普利等⑶磷酸基(-POO)结合:如福辛普利▲药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。▲含羧基的ACEI作用强、持久。⒉活性药与前药:与Zn2+结合的必须是-SH、-POO-COOH,有些药(依那普利、福辛普利等)为前体,须在体内转化后才能起效。二、药理作用应用醛固酮减少血管扩张NA,CA减少阻止心血管病理性重构保护血管内皮细胞抗AS作用(含SH的有抗氧化作用)抗心肌缺血与心肌保护作用胰岛素增敏作用高血压CHF及心肌梗死糖尿病肾病及其它肾病血压缓激肽堆积减少AngⅡ生成心、血管保护作用三、不良反应:轻微。⒈首剂低血压(3%):PO吸收快,F高,宜小量开始。⒉肾功能损伤:对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病,用后会加重肾功能损伤,由于影响AngⅡ对出球小动脉收缩的作用,降低肾灌注压,导致滤过率与肾功能降低。⒊咳嗽(5-20%):无痰干咳,是被迫停药的主要原因,可能与肺内缓激肽和PG积聚有关,吸入色甘酸二钠可缓解,依那普利,赖诺普利卡托普利福辛普利。⒋血管神经性水肿:用药1月内出现,多发生在面、口腔、鼻部与缓激肽增多有关。5.低血糖:特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少⒍高血钾:AngII减少,引起醛固酮减少,有个体差异,在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。⒎妊娠与哺乳:妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。⒏含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等AngⅡ减少缓激肽增多卡托普利(captopril):第一个用于临床的ACEI1、PO吸收快,F为75%,易受食物影响,宜餐前服用。2、含-SH,起效快,药后1h达峰值,降压效果与RAAS的状态有关,肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者,降压持续8-12h;可清除自由基,保护缺血心肌。3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病(FDA批准唯一用于此病的ACEI)4、毒性小,耐受性好。依那普利(enalapril):1、口服易吸收,不受食物影响。2、在体内需转化,起效慢(药后4-6h达峰值),维持时间长(24h),作用强(ACE抑制作用是卡托普利10倍)。3、可用于高血压、CHF。4、毒性小,对血糖和脂质代谢影响小,因不含-SH,味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。赖诺普利(lisinopril):1、口服吸收30%,不受食物影响。2、含-COOH,可直接起效,作用及维持时间比依那普利稍强。3、应用及不良反应同依那普利。福辛普利(fosinopril):1、口服吸收36%,属前药,需转化起效。2、亲脂性高,对心脑作用强而持久,对肾作用弱而短3、经肝肾双通道排泄,在肝/肾功能减退者,不需减量,较少引起蓄积中毒。4、应用及不良反应同依那普利。血管紧张素Ⅱ受体(AT1受体)拮抗药,作用更为专一。代表药物:氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。[特点及应用]1、直接阻断AngII与受体的结合。(1)拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII,阻断作用更完全(2)拮抗AngII的促生长作用(3)反馈性肾素增加,激活AT2受体,进而激活缓激肽-NO途径,舒张血管,降低血压。2、用途似ACEI。3、不产生咳嗽,无胰岛素增敏作用。AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题:1、AT1受体拮抗药不抑制ACE,不产生缓激肽增多(不引起的咳嗽,无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维蛋白原的作用)。在不能耐受ACEI的咳嗽病人,可改用AT1受体拮抗药。2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII,阻断作用更完全。3、但缺乏对心血管保护作用。ACEI作用特点刚好相反,两药合用疗效相加,不良反应未见增加,有一定使用前景。氯沙坦(losartan)1、PO吸收,F为33%,14%可代谢为EXP3174,活性比氯沙坦强10-40倍。2、高度选择性阻断AT1受体,对肾血流影响同ACEI,对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用;促进尿酸排泄,对合用利尿药者有利;长期用能逆转左室肥厚和血管增生。3、可用于高血压、CHF。4、不产生咳嗽,血管神经性水肿,无胰岛素增敏作用,对血脂及血糖影响小。AngII(血浆;组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII)促生长作用:1、直接促生长作用:增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换;增加胞内蛋白质合成,导致心肌肥厚。2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因(c-myc、c-fos、c-jun)的表达,促进了细胞生长、增殖,对重构肥厚起了主要介导作用。血浆AngII组织AT1-R(心、血管)磷脂酶(PLC)酪氨酸蛋白激酶(PTK)丝裂原激活的蛋白激酶(MSPK)IP3,DAG介导核内转录因子激活核蛋白磷酸化胞内Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活调节细胞周期中重要基因促进细胞生长⑶保护血管内皮细胞与抗AS作用①逆转高血压、心衰、AS引起的内皮细胞损伤,恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用。②含-SH的ACEI可清除氧自由基,抗脂质过氧化作用,产生抗AS作用,高血压:降压的一线药.▲对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、肾病的高血压首选。▲轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单纯加量更有效.▲重症/顽固性高血压,合用利尿药/β-R阻断剂。长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受性,停药不反跳。充血性心衰及心肌梗死:阻断心衰患者RAAS亢进的恶性循环,在降低病死率,提高生活质量方面比其它舒血管药及强心药好,为近代治疗心衰的一大进步。有抗心肌缺血及心肌保护作用,能降低心肌梗死并发心衰的病死率,能改善血流动力学和器官灌流。糖尿病肾病及其它肾病:有舒张肾出球小动脉+缓激肽作用,使囊内压降低▲对糖尿病肾病有改善;▲对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎(多囊肾除外)等引起的肾功能障碍有一定疗效,能减轻蛋白尿;▲对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病,用后会加重肾功能损伤。
本文标题:第二十二章_肾素-血管紧张素-醛固酮系统药理_一、_肾素-血管
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