·医院药学·多西他赛治疗非小细胞肺癌的时辰药理学研究

·172·ChinJMAP,2010February,Vol.27No.2中国现代应用药学2010年2月第27卷第2期·医院药学·多西他赛治疗非小细胞肺癌的时辰药理学研究赵文艳，钟皎，吴福林(无锡市第二人民医院药剂科，江苏无锡214002)摘要：目的比较多西他赛在不同时间点给药后的血药浓度、疗效以及毒性反应的变化，根据其节律变化选择临床最佳给药时间，获得最佳疗效。方法经病理和细胞学证实的60例III、IV期非小细胞肺癌(NSCLC)患者随机分为3组。多西他赛：A组(n=20)在800am∶给药，B组(n=20)在200pm∶给药，C组(n=20)在800pm∶给药；顺铂在多西他赛给药后第2天给予。多西他赛40mg·m2，ivgtt，d1，8；顺铂75mg·m2，ivgtt，d1，第21天重复。测定给药后1，10，24h的血药浓度，并评价经化疗2个周期后的疗效和不良反应。结果3组的疗效和血药浓度在统计学上没有显著性差异，但2:00pm，8:00pm给药组的不良反应发生率较高。结论多西他赛治疗NSCLC在800am∶给药较为安全有效，可增加病例数做进一步的深入研究。关键词：多西他赛；时辰药理学；非小细胞肺癌中图分类号：R968.4文献标志码：A文章编号：1007-7693(2010)02-0172-03ChronopharmacologyofDocetaxelintheTreatmentofNon-SmallCellLungCancerZHAOWenyan,ZHONGJiao,WUFulin(DepartmentofPharmacy,theNo.2People’sHospitalofWuxi,Wuxi214002,China)ABSTRACT:OBJECTIVEToevaluatetheconcentration,efficacyandtoxicityofdocetaxelinthetreatmentofadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)byadministrationatdifferenttimes.METHODSSixtypatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLCwereenrolledintothestudyanddividedtothreegroups.Eachgroupwereadministratedofdocetaxelatdifferenttime.A:administrationat800am(∶n=20),B:administrationat200pm(∶n=20),C:administrationat800pm∶(n=20)；cisplatinwasadministeredatsecondday.Docetaxel40mg·m2,ivgtt,d1,8;cisplatin75mg·m2,ivgtt,d1,every21days.HPLCwasestablishedforthedeterminationofdocetaxelat1,10,24hafteradministration,andevaluatetheefficacyandtoxicityaftertwocycles.RESULTSTherewasnostatisticdifference,butthemaintoxicitiesofB,Cgroupswerehigher.CONCLUSIONAgroupisabettermethodforthetreatmentofNSCLCwithmildtoxicityandappropriate,itcanberecommendedforfurtherclinicaltrail.KEYWORDS:docetaxel;chronopharmacology;NSCLC肿瘤是威胁人类生命健康的“第一大杀手”，据统计我国癌症发病率呈明显上升趋势，每年有160万人患癌症，近130万人死于该疾病，高达死亡人数的1/5。因此，时辰药理学在肿瘤治疗中的应用目前成为了一大热点。国内外文献已有了传统抗肿瘤药物甲氨喋呤和氟尿嘧啶等药物的时辰药理学研究的报道[1-3]，通过选择合理的时间给药，增强了疗效且将毒性降至昀低。多西紫杉醇是一种半合成的紫杉类且具有新型抗微管细胞毒类的抗肿瘤药。它抗瘤谱广，是非小细胞肺癌，乳腺癌等多种肿瘤的一线用药，作为新一代的抗肿瘤药物，目前应用相当广泛[4-5]，但是国内外关于其时辰药理学方面的文献报道较少。基于此，本试验在不同时间点给予多西他赛后，对其药动学、毒性以及耐受性，药物的抗癌活性等因素进行研究，探讨它们在不同时间内应用是否存在昼夜节律变化，希望能够找出昀佳给药时间使药物毒性表现昀低，疗效发挥昀大，为临床用药更加安全、有效、经济提供参考依据。1仪器与材料1.1仪器Agilent1100高效液相色谱仪及其工作站(美国Agilent公司)；XW-80A旋涡混合器(上海医科大学仪器厂)；TGL-16G台式离心机(上海基金项目：江苏省卫生厅临床药学科研课题(P200611)作者简介：赵文艳，女，主任药师Tel:[phone]-2229E-mail:[e-mail]中国现代应用药学2010年2月第27卷第2期ChinJMAP,2010February,Vol.27No.2·173·安亭科学仪器厂)；AB-256-S电子分析天平(梅特勒-托利多)。1.2药品与试剂多西他赛标准品(江苏恒瑞制药有限公司，批号：26070306，纯度：98.7%)；内标地西泮(中国药品生物制品检定所，批号：171225-200302，纯度：99.7%)；多西他赛粉针(江苏恒瑞制药有限公司，批号：06112811，07010712，07022411，07092111)；空白血浆(无锡市第二人民医院检验科)；乙腈：色谱醇(美国Merk)；其他试剂均为市售分析纯；水为超纯水。2方法2.1病例选择①患者需签署知情同意书。②年龄：18~75岁。③有组织学或细胞学证实的(局部的或系统的)非小细胞支气管癌(腺癌或未分类的非小细胞肺癌)，细胞标本可以通过支气管镜刷检或活检获得，若有可测量或可评价病灶，胸膜积液的细胞样本也可以。④患者肺部应有X线或CT可测量或可评估病灶。⑤ECOG评分0~2。⑥预计生存期12周。⑦血液学、肝肾功能正常。中性粒白细胞计数1500·mm3，血小板100000·mm3，血红蛋白8g·mm3，转氨酶3×正常值上限，胆红素1.5×正常值上限，肌酐1.5mg·dL1。2.2给药时间病理或针吸细胞学确诊不能手术的NSCLC60例，随机分成3组，多西他赛：A组(n=20)在800am∶给药，B组(n=20)在200pm∶给药，C组(n=20)在800pm∶给药，顺铂在多西他赛给药后第2天给予。多西他赛40mg·m2，ivgtt，d1，8;顺铂75mg·m2，ivgtt，d1，第21天重复。2.3血药浓度测定患者停止静脉滴注多西他赛后，于1，10，24h各取静脉血4mL(肝素抗凝)，血浆样品经提取处理后用HPLC测定其血药浓度[6]。2.4疗效及不良反应评价按WHO实体瘤疗效通用标准，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，无变化(NC)和进展(PD)，CR，PR为有效。不良反应评价按WHO抗癌药物毒性反应分度(0~4度)的标准进行评定。两组均在化疗2个周期后作首次疗效评价，无肿瘤进展者，继续化疗；以后每2个周期评价疗效1次；发现肿瘤进展，终止观察。2.5统计学方法2检验(Fisher确切概率法)。采用SAS8.1软件处理数据，比较血药浓度、疗效、不良反应是否存在统计学上的差异，P≤0.05，认为差异显著。3结果3.1血药浓度不同时间点给药后的血药浓度见表1。表1不同时间点给药后的血药浓度(sx)Tab1Concentrationofdocetaxelat1,10,24hafteradministrationatdifferenttimes(sx)浓度/ng·mL1时间/hABC1375.60±63.24254.78±59.63403.51±52.121078.89±25.7562.31±26.37105.96±36.342415.11±4.2111.36±3.9621.47±6.163.2近期疗效60例患者有51例患者完成2个周期以上化疗，可评价疗效。A组总有效率(RR)44.4％(8/18)；B组总有效率(RR)41.2％(7/17)，C组总有效率(RR)37.5％(6/16)，RR组间无统计学差异。表2多西他赛不同时间点给药后的效率比较Tab2ComparingofresponserateofA,B,C组别CRPRNCPDRR/%A组179144.4B组078241.2C组068238.93.3不良反应所有病例均进行毒性评估，结果见表3。4讨论对表1和表2的结果进行分析表明在不同时间点给药后的血药浓度和疗效在组间无统计学上的差异。但是从表3的结果可以看出800am∶给药组总的和Ⅲ~Ⅳ级的毒性反应发生率明显低于其他两组，未有1例患者因毒性反应而延迟给药，治疗进展顺利。一般血药浓度与毒性反应存在一定的正相关性，本试验也证实了这一点：8:00pm给药组的血药浓度较高，毒性反应的发生率也相对较高；800am∶给药组的血药浓度相对较低，毒性反应的发生率也随之较低。肿瘤细胞与正常细胞具有不同的生物钟，癌细胞一般在上午生长较快，而正常细胞在下午生长较快[7-8]，这与200pm∶给药组的结果一致，虽然其较800pm∶给药组的浓度低，但是在抑制和杀伤肿瘤细胞的同时，也影响到正常细胞的快速分裂和生长，由此导致较高的不良反应发生率。·174·ChinJMAP,2010February,Vol.27No.2中国现代应用药学2010年2月第27卷第2期表3多西他赛不同时间点给药后的不良反应比较Tab3ComparingoftoxicityofA,B,CⅠ~Ⅱ级/nⅢ~Ⅳ级/n总发生率/%毒性ABCABCABC白细胞下降77947461.182.481.3血小板下降79813350.070.668.8贫血78913244.464.768.8恶心、呕吐77557966.782.487.5腹泻33402116.729.431.3神经毒性01100005.96.3脱发77715144.470.650.0肝功能损害1220005.611.812.5肾功能损害01200005.812.5感染、发热56713233.352.956.3Granda等[9-10]通过小鼠对多西他赛进行了时辰药理学研究，结果认为在小鼠的活动期(700∶pm，1100pm∶)给药较其休息期(300am∶，700∶am)不良反应低，存活率高，疗效好，并存在统计学上的差异，建议临床在休息期间即晚间给予多西他赛，这与本试验的结果不同。从本次小样本试验可以看出，多西他赛在疗效、不良反应方面不存在时辰节律的变化，但根据毒性反应发生率认为上午8点可作为昀佳给药时间。因此，为了进一步探讨多西他赛在人与小鼠之间是否存在不同的时辰药理学以及上午8点是否能够成为临床昀佳给药时间点，有待扩大病例数做深入研究。目前，时辰药理学在医疗上起着指导临床用药的作用，用药时间的合理安排与用药剂量具有同等重要的地位[11]。而化疗药物的毒性很大，严重影响患者的生活质量，通过研究，合理安排用药时间，打破千篇一律的用药模式，达到尽可能减轻肿瘤患者的痛苦和提高疗效的目的，并同时建立患者血浆中多西他赛的HPLC测定方法，进一步监测药效与血药浓度的关系，为临床合理使用多西他赛，减少不良反应提供参考依据。REFERENCES[1]CUREH,CHEVALIERV,ADENISA,etal.PhasetrialofⅡchronomodulatedinfusionofhighdosefluorouracilandlfolinicacidinpreviouslyunt