“量身定做”给药方案

1/80“量身定做”给药方案汪维鹏苏州大学药学院2/803/80药物治疗的有效性和毒性个体差异相同剂量、不同体内药物浓度和总量恶性肿瘤老年痴呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛(慢性)风湿性关节炎偏头痛(急性)糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症(SSRI)镇痛(Cox2)无效安全有效毒性有效率:25%-80%药物ADR严重全球死亡主要原因第4~6位我国因药物不良反应住院人数：250万/年;因药物不良反应死亡人数：20万/年80-60-40-20-0-4/80年龄老年人儿童新生儿性别身高/体重并发症病程脏器功能肝,肾,心环境因素饮食/吸烟/合并用药药物反应个体差异基因多态性药物个体差异的影响因素5/80个体化给药犹如“量体裁衣”，是针对个体病人具体情况，制定个体患者的最佳给药方案最佳给药途径（剂型）最佳给药剂量最佳给药周期使给药后药物浓度能够维持在“治疗窗口”之内，获得最佳疗效，最少不良反应，提高临床药物使用的安全性和有效性。什么是个体化给药?给什么药？怎么给？给多少？给多久？6/80如何确定个体化给药方案？7/80明确诊断选择药物与给药途径确定给药方案包括剂量、给药间隔和疗程实施给药方案观察临床效果血药浓度监测（TDM)确定给药方案如何确定个体化给药方案？8/80血药浓度监测（TDM)：适用于血药浓度与药效相关的药物。实现个体化给药的方法9/80下列情况可进行治疗药物监测：治疗指数低的药物具有非线性动力学特征的药物治疗作用与毒性反应难以区分肝肾心功能不全合并用药长时间用药实现个体化给药的方法10/80毒性小且有效治疗浓度范围大。药物本身具有快速而简便的效应指标。抗高血压药——血压值利尿药——体重口服抗凝血药——凝血酶原时间降血糖药——血糖实现个体化给药的方法下列情况无需进行治疗药物监测：11/80药物特性与给药12/80抗生素药动学/药效学相关性模式图血药浓度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICPAE时间（h）13/80氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B等。Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得比多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。浓度依赖性抗生素14/80β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑。当血药浓度为4×MIC时，杀菌效应便达到了饱和，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加。临床疗效取决于血中抗生素浓度大于MIC的持续时间。-内酰胺类抗生素临床上宜采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，以达到最佳疗效。时间依赖性抗生素15/80不是所有β-内酰胺类抗生素都需要通过增加给药次数来提高临床疗效。例如：头孢曲松半衰期较长，为8.5h，12-24h给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效，增加给药次数并不增加疗效。时间依赖性抗生素16/80碳青霉烯类（非典型β内酰胺类）抗生素亚胺培南、美洛培南对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的抗菌后效应（PAE）因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，每日1-2次。时间依赖性抗生素17/80女性对药物比男性敏感。妇女的心脏对药物的敏感度要比男性高出一倍例如：特非那定年轻女性药物代谢更快例如：治疗哮喘的药物茶碱、抗生素类药物红霉素、消炎药物甲基强的松、治疗癫痫的抗惊厥药苯妥英钠类衍生物等。性别与给药18/80女性对抗抑郁药的代谢似乎较慢。部分药物不良反应存在性别差异。药物皮炎：男/女(3/2)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男/女(1/3)性别与给药19/80某青年妇女多年来一直采用口服药的方法避孕，从未发生意外。一年前，她因炒股，晚间常兴奋得难以入睡，便服用安定片助眠。两个月后，她发现自己怀孕了。为什么？案例一：安定是肝微粒体酶的诱导剂，长时间服用，肝脏对避孕药的代谢加快，避孕药的避孕效果大大降低。常见的酶诱导剂有安定、苯巴比妥、苯妥英钠、保泰松、安体舒通、灰黄霉素、利福平等。DDT、666、烟、酒、环境污染也有酶诱导作用性别与给药20/80阿斯匹林用于抗血小板，虽已是结论性的意见，但由于冠心病患者中男性大大超过女性，许多临床研究都主要是从男性患者中总结出来的。是否适用于女性，效果及剂量相同？案例二：性别与给药21/80特别注意妇女“三期”时的用药：①月经期不宜服用腹泻药和抗凝药，以免盆腔充血，月经增多。②妊娠期应严格禁用已知有致畸的药(酒精、华法林、苯妥英钠、性激素等)及易引起流产、早产的药物。③哺乳期一、女性用药性别与给药22/801．吸收——胃排空延长，肠蠕动下降，胃酸分泌减少，影响吸收。2．分布——血容量增加，药物峰浓度下降。3．药物与血浆蛋白结合——血浆蛋白浓度降低，蛋白结合位点被内源性皮质激素和胎盘激素占据，血浆蛋白结合降低，游离药物浓度升高。二、妊娠期药物动力学改变性别与给药23/804．代谢（1）肝脏：有的快（如苯妥英钠），有的慢（如茶碱和咖啡因）。（2）胎儿-胎盘药物代谢：胎盘和胎儿均能代谢药物，胎儿循环(脐静脉)直接到达心脏和脑，药物在胎儿体内代谢较慢，疗效增加，作用时间延长。二、妊娠期药物动力学改变性别与给药24/805．排泄——肾血流量和肾小球滤过率增加，排泄加快。妊娠晚期，仰卧位时肾血流量减少，药物作用延长。妊娠高血压使药物排泄减慢减少。二、妊娠期药物动力学改变性别与给药25/80目前我国老年人已达一亿以上。60岁以上者在一些社区已超过人群14％。一、老年人给药年龄与给药26/80主观原因：传统观念（无病也需“保健”）公费医疗影响（不关心价格）洋保健品（深海鱼油、卵磷脂……）客观原因年老体弱可能存在几种疾病医务人员的问题（“尊重”、不询问、不查体）是否老年人都愿多用药？老年人用药易倾向于过多年龄与给药27/80500例住院老年患者，平均每人用药8-9种，1/3＞10种，最多达25种。药物不良反应发生率与同时用药种类有明显关系某医院统计结果年龄与给药0102030405060同时用药种类不良反应发生率(%)3.510.028.054.056-1011-151628/80年龄与发生率：60岁6.3%；60岁15.4%严峻现状：同时用药10种以上者占43.6％，其中59.1％为不合理用药。年龄增加10岁，不良反应增加3.3%。某医院统计结果年龄与给药29/80类似报道：同时用药1∼5种，不良反应发生率18%同时用药＞20种，不良反应发生率81%＞20%的不良反应与用药种类过多有关年龄与给药30/80药物相互作用十分复杂药物相互作用指在同一时间、或在药物半衰期内使用两种以上药物，其中一种药会受另一或几种药的影响这里所谓的药，泛指治疗、诊断用药，饮食营养品、烟、酒、茶、咖啡及毒品相互作用包括：药-药作用，药-机体作用（药在机体内的吸收、分布、代谢、排泄过程中发生的理化改变）及机体对药的敏感性，从而改变了它的药理或毒理效应年龄与给药31/80年龄与给药药物相互作用十分复杂32/80案例1女性，70多岁，频发室早胺碘酮0.2tid2d后qd2w，出现病窦。收入院，停药观察2个月后血中还能查出该药为什么？年龄与给药33/80老年退行性改变解剖学改变——肌总量减少，脂肪含量增加。年龄与给药34/801、吸收缓慢和减少由于消化器官萎缩、血流量减少，导致吸收缓慢和减少。但由于胃肠蠕动减弱，药物在胃肠道的停留时间延长，也可能使药物吸收的总量增加。老年人的药代动力学特征：年龄与给药35/802.分布容积减小，血药浓度增高非脂肪成分随年龄增高而降低，而脂肪成分则逐年增加，女性比男性更明显。老年人肌肉量减少，脂肪量增加，使药物分布容积减小，故血药浓度增高。老年人的药代动力学特征：年龄与给药36/803.代谢缓慢25岁以后，肝血流量每年减少0.5%-1.5%，65岁时仅年轻人的40%-50%，90岁则仅30%。肝血流量减少，加上肝实质细胞减少、酶活性降低，使药物不易被分解失活，血药浓度下降缓慢，药效增高，容易因过量而中毒。老年人的药代动力学特征：年龄与给药37/804.清除减慢随着年龄增高，肾单位逐渐减少，肾脏重量也减轻10%-20%，40岁以后肾血流量每年减少1.5%-1.9%，65岁老年人的肾血流量仅及年轻人的40%-50%。肾小球滤过率也下降50%。导致肾功能减退，使药物清除减慢。老年人的药代动力学特征：年龄与给药38/80女性，70多岁，频发室早胺碘酮0.2tid2d后qd2w，出现病窦。收入院，停药观察2个月后血中还能查出该药案例1——结论（1）胺碘酮半衰期长（2）代谢和消除减慢年龄与给药39/80老年人和年轻人药代动力学的差异药名半衰期（小时）肾清除率（ml/min/kg）美托洛尔3.5（5.0）地高辛51（73）1.11（0.83）头孢唑啉1.57（3.13）1.11（0.57）头孢拉定0.53（1.2）5.04（2.03）四环素3.5（4.5）青霉素（iv）0.55（1.0）氨苄青霉素1.5（2.67）链霉素5.2（8.4）地西泮32（74）苯巴比妥71（107）年龄与给药*括号内为老年人40/80“常用剂量”是否适用于老年人？通常，I期临床试验以中青年健康人为试验对象。II期临床验证虽可用于不同性别年龄患者，但其剂量设定仍以中青年为准。年龄与给药41/80早期的教科书对近期未用过洋地黄制剂的急性心衰患者，建议地高辛初始剂量为0.25毫克，每天3-4次，3-4天达“负荷量”或“化量”，继以每天0.25-0.5毫克维持。这种用法对老年人是很危险的！案例2年龄与给药42/80老年人口服吸收慢，但生物利用度（吸收总量）并不低。肌肉组织少，而心肌倾向于肥厚，致使心肌的药物分布相对增高。肝肾血流量减少，功能减退，使其降解及清除均减慢，结果是血药浓度增高，引起中毒。冠脉血流量比年轻人约低35%，相对缺血。心肌老化及起搏传导组织退行性改变，起搏传导缓慢，而洋地黄可使其进一步加重。案例2——分析年龄与给药43/80一般心衰患者，可考虑地高辛0.25毫克，每天2次3天，或每天3次2天；其后每天1次，0.25毫克。一周后复诊，再根据病情调整剂量。多数维持量为每天0.125毫克而并非0.25毫克。即剂量约仅年轻人的1/2-2/3案例2——分析年龄与给药44/80男性，77岁，持续性房颤，用地高辛0.125毫克/日维持良好因呼吸道感染用红霉素3天出现严重心律失常；检查发现洋地黄血药浓度明显升高。案例3红霉素具有肝药酶抑制作用年龄与给药45/80老年人用药应注意以下几点：正确诊断——因可能多种病，且临床表现常不典型；有的疾病无表现，但器官功能已减退。避免使用不必要的药——用药种类能少则少，以减少药物相互作；多病并存者，用能兼顾各种疾病的药。年龄与给药46/80避免重复使用作用相同或类似的药①同类药有不同的习用名：如地尔硫卓、硫氮卓酮、恬尔心、合心爽为同一药。老年人用药应注意以下几点：年龄与给药47/80避免重复使用作用相同或类似的药②相似的药：如转化剂中的不同制剂，卡托普利（开搏通）、依那普利（悦宁定、怡那林）、贝那普利（洛丁新）、培多普利（雅施达）、西拉普利（一平苏）、福辛普利（蒙诺）。老年人用药应注意以下几点：年龄与给药48/80避免重复使用作用相同或类似的药③商品名：如氨氯地平（络活喜、压氏达、兰迪）老年人用药应注意以下几点：年龄与给药49/80④剂量、剂型、药名不同：如阿司匹林有40mg、50mg阿司匹林肠溶片、100mg拜阿司匹林肠溶片、巴米尔、伯基。老年人用药应注意以下几点：年龄与给药50/80从小剂量开始根据年龄、体重、肝肾功能及病情，考虑个体化剂量勤随访、复诊及时评价疗效，修订方案老年人用药应注意以下几点：年龄与给药51/80熟悉所给药物的实际来源、厂家和效价不同厂家产品效价可能不同，对于一些药性较强、量效