《中药分析》22章质量标准制定

《中药分析》中药及其制剂质量标准的制订笫一节药品质量标准的分类与特性一．药品标准的定义与要求1．药品标准的定义药品标准是国家对药品质量及检验方法所作的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门必须共同遵循的法定依据。2．药品标准的要求（1）制定药品标准，必须坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理”的原则，以保证产品的安全、有效、稳定、均一。由于中药本身的特点，成分复杂，有效成分多数不清楚，影响中药质量的因素众多；因此，制定中药质量标准，尤其是中药制剂质量标准，必须体现中医中药特色，科学性强，技术先进而又不脱离生产实际。（2）凡正式批准生产的药品（包括中药材、饮片及中药制剂）、辅料和基质都必须制定标准。新药研制中制订质量标准的目的：保证临床研究试验药品的质量稳定以至及上市药品的质量，从而保证药品的安全和有效。在新药取得批准文号后，其它研究资料，如药效、毒理、临床研究资料均已完成历史使命，唯有质量标准伴随产品“终身”。只要有药品生产、销售、使用，就要有质量标准的监测和保证。2．质量标准的分类（1）法定标准1）药典（Pharmacopoeia）2）部颁标准（局颁标准）（2）地方标准（3）企业标准根据新药研究的不同阶段应制订相应的新药质量标准。按照新药审批办法的规定，要经过以下三个阶段：（1）临床研究用质量标准：当新药研究进入临床试验阶段，对供临床试验用药物必须制订相应的质量标准，以保证药物的均一性、安全性以及试验结果的可靠性。（2）试行质量标准：新药经批准后，其质量标准仍为试行标准。批准为试生产的新药，其标准试行期为3年；批准为正式生产的新药的标准试行期为2年。（3）正式的药品质量标准：新药的试行质量标准期满后，生产企业提出转正申请，经省级食品药品监督管理局审查同意后，报国家食品药品监督管理局审核。如果该药品安全、有效，质量稳定、可控，其试行质量标准即可转为正式的国家药品标准，收载于国家食品药品监督管理局《药品标准--新药转正标准》中。新药的质量标准必须达到国内先进水平。3．质量标准的特征药品应具有“安全性、有效性、稳定性、可控性”质量标准本身的特征：（1）权威性（2）科学性（3）进展性二．质量标准的制订的前提（一）处方组成固定（二）原料稳定1．要加强真伪检验，尤其是对贵重药材及紧缺药材2．注意地区习惯用药问题（三）工艺稳定第二节中药质量标准的内容（一）名称（二）处方但无论何种处方均应符合以下要求：1．处方中药味的名称2．处方中药味的排列顺序3．处方量4．处方原料均应制定质量标准（三）制法工艺中应注意的问题：（1）新药申报时应提供至少为中试以上规模的工艺条件（2）中试的设备在性能上和生产设备相一致（3）如工艺有较大改动，则药效、毒理、质量均要重做（4）防止出现工艺不合理现象，应针对所含中药的主要成分性质设计工艺条件（五）鉴别1．鉴别药味的选择（1）新药审批要求，复方制剂中30%以上的药味要有定性鉴别（2）应首选君药与臣药进行鉴别（3）贵重药材要鉴别（4）毒剧药材要鉴别，更须规定含量或限量（四）性状2．鉴别方法的选择与评价（1）显微鉴别（2）一般理化鉴别由于复方制剂常出现干扰，应反复验证，更应做阴性对照试验必须注意防止假阳性误判（3）色谱鉴别用薄层色谱、气相色谱和液相色谱对中药进行真伪鉴别（4）其它鉴别如光谱鉴别，紫外或红外光谱等3．实验设计中的有关问题（1）提取纯化问题目前常用的样品前处理方法：1）选择适宜的溶剂直接提取（固体制剂）2）对蜜丸的前处理3）大复方挥发性成分的分离（微量升华法）4）检定苷元类成分5）含生物碱类（季胺除外）、酚类及有机酸类成分6）某些成药中的杂质除去7）含醇的酊剂、酒剂的前处理（2）层析条件的选择（3）色谱鉴别试验对照品的选择1）对照品种类及其使用方式2）有关问题的讨论（六）检查指控制药材或制剂中可能引入的杂质或与药品质量有关的项目。检查项目可分为三类：1．质量参数类型2．剂型所要求类型如注射剂的pH值测定，蛋白质检查，鞣质检查，钾离子检查，草酸盐检查，树脂及热原、无菌、澄明度检查等3．污染的控制类型1）异物污染：原料药材掺假、有毒成分的限量检查等2）昆虫及微生物污染3）化学污染：重金属，砷盐检查，炽灼残渣等（七）含量测定1．含量测定选定原则（1）项目与药味的选定1）新药申报有一项基本符合要求；如君药、贵重药、剧毒药同时存在，则要求二项；出口中成药要二项以上2）单方制剂成分必须基本清楚3）复方制剂首选君药及所含贵重药；含毒剧药的要有含量或限量4）如有困难，可依此选定臣药的其他药味，但要说明理由（2）测定成分的选定1）测定有效成分或主要成分2）测定毒性成分3）测定总成分4）测定特征性成分5）有效成分尚不明确或无合适的含量测定方法时，可选择以下指标控制制剂质量：A.测定指标性成分B.测定浸出物含量C.生物效价测定方法（3）其它注意事项1）因药材产地和等级不同含量差异大的成分，注意检测指标的选定和产地的选定2）含量过低的成分较难真正反映成药的内在质量3）二味以上药味含相同成分问题4）检测成分应尽可能与中医用药的功能主治相近5）中西药结合制剂的含量测定2．含量测定方法由于各别生药在中药制剂整个处方中所占的比例小，有效成分含量低，杂质干扰严重；故大多数均采用灵敏、准确的仪器分析方法。目前应用最多的是薄层扫描法、高效液相色谱法和气相色谱法，薄层色谱-分光光度法也常被采用。选择测定方法的注意事项：（1）提取条件的选定（2）分离纯化（3）测定条件的选择（4）空白试验3.测定方法学考察（1）线性关系考察：样品浓度与响应值如吸收度、色谱峰面积（或峰高）之间的线性关系考察：r0.999（2）测定方法的稳定性实验（3）精密度试验:n=5,RSD5%（4）重现性试验:n=5,RSD5%（5）检测灵敏度与最小检出量（6）回收率实验:一般要求在95%-105%，操作步骤繁杂，可略低，至少不少于90%4．样品测定与含量限度（1）样品测定：中成药中有效成分的含量限度应根据实测数据制定（至少有10批样品，20个数据），在工艺合理、原料稳定情况下，成品含量应稳定在设定的范围内。（2）含量限度的制定介绍各类中药新药对含量分析的要求1.中药一类新药：指国家药品标准中未收载的从中药、天然药物中提取得到的未经过化学修饰的单一成分及其制剂。含量要求：其单一成分的含量应占总提取物的90%以上。2.中药五类新药：指从中药、天然药物中提取的一类或数类成分制成的制剂。要求：所提取的有效部位含量应占总提取物50%以上。有效部位系指提取的非单一化学成分，如总黄酮、总生物碱等。3.中药六类新药（复方制剂）4.中药七类新药（注射剂）：水针、粉针、大输液，及它们之间互相改变及其他剂型改成的注射剂。含量基本要求：（1）以有效部位为组份配制的注射剂，所测定有效部位的含量应不少于总固体量的70%（静脉用不少于80%）。（2）以净药材为组份配制的注射剂，所测定成分的总含量应不少于总固体量的20%（静脉用不少于25%）。5.含量测定用对照品的要求（3）纯度与含量（4）对照品与杂质的含量测定方法（5）对照品的含量限度要求：合成品含量要求在99%以上，天然产物中提取的对照品纯度应在98%以上，并需提供含量测定的方法和测试数据。低于90%的标准品不能用于含量测定。（6）稳定性考察二．质量标准的起草说明质量标准起草说明是质量标准制定的详尽的技术资料。对质量标准中各项均应作逐项说明。对鉴别及含量测定项目中，各药味欲测定成分的选择依据、方法及原理以及实验条件的选择、方法学考察的资料和数据、空白试验中杂质干扰及排除情况等均需详尽阐述，并附有相关图谱，如最大吸收波长选择图、标准曲线图，色谱图（包括空白试验色谱图），薄层色谱应附彩色照片，以显示色谱的真实性。阐明确定检查的内容及其含量限度的制订的意义和依据。第三节中药制剂质量标准制定及起草说明示例以丹参饮胶囊为例，介绍中药制剂质量标准制订方法及起草说明的相关内容。第四节中药及其制剂的指纹图谱分析一．中药指纹图谱的定义与特性（一）中药色谱指纹图谱的定义1．中药指纹图谱分析的由来2．中药色谱指纹图谱的定义3．中药色谱指纹图谱的特性（1）整体性（2）模糊性1）整体性：中药色谱指纹图谱的“整体性”表现为中药整体化学成分的综合表达。不能孤立地看待其中某一色谱峰，或把该色谱峰从图谱中分割出来，图谱中的任何一个色谱峰均不能代表该中药的全部特性。只有完整的一张或几张图谱才能表达该中药所含化学物质的全部特性，反映该中药治病的全部物质基础。2）模糊性：具有二层含义：其一，色谱中的大多数峰所含有的化学物质的种类、数目和结构都是不清楚的；其二，不需要精确的数学测量亦可以用于中药的品种鉴别与均一性和稳定性评价。通过对样品与对照品的色谱指纹图谱的直观比较，一般就能准确地鉴别待测样品的真实性，比较指纹图谱的整体特征的相似程度可以判断不同批间样品的一致性，这个相似程度是一个模糊范围，有一个难以精确计算但可以辨认的宽容度。模糊性强调的是对照样品与待测样品间指纹图谱的相似性，而不是完全相同；整体性是强调完整地表达和比较色谱的特征“面貌”，而不是将其肢解。但是，近缘品种或不同产地（道地与非道地）的样品间的鉴定，则可能需要借助模糊数学和化学计量学以及计算机技术，以提高效率和减少直观鉴别产生的人为误差。指纹图谱的模糊性中还应该引入相对精确的量化指标。因为即使采用相对峰面积比值作为鉴别参数，也只能用以控制各组份（色谱峰）之间含量的比例关系，而这种比例关系是与样品的浓度不相关联的。因此，色谱指纹图谱中必须有一个已知结构与含量的色谱峰作为参比峰；上述各色谱峰峰面积的比例关系才具有控制质量的意义。或者是色谱指纹图谱技术与有效成分或主成分含量测定方法相结合，尤其是对原料药材的质量评价；只有这样，才能真正控制中药及其制剂的质量。二．中药指纹图谱的分类（一）分类广义的中药指纹图谱则可按应用对象及测定手段进行不同的分类。狭义的中药指纹图谱是指中药化学指纹图谱。1．按应用对象分类2．按测定手段分类（二）中药化学指纹图谱1．薄层色谱指纹图谱（TLCfingerprint）2．高效液相色谱指纹图谱（HPLCfingerprint）（1）共有峰（2）非共有峰（3）特征峰（4）特征指纹区（5）参比峰3．气相色谱指纹图谱（GCfingerprint）4．高效毛细管电泳指纹图谱（HPCEfingerprint）5．红外光谱指纹图谱（IRfingerprint）6．紫外光谱指纹图谱（UVfingerprint）7．核磁共振谱指纹图谱（NMRfingerprint）8．质谱指纹图谱（MSfingerprint）9．X-射线衍射指纹图谱（X-rayfingerprint）10．DNA-指纹图谱（DNAfingerprint）三．中药指纹图谱建立的方法与步骤（一）中药指纹图谱的基本要求1．科学性2．专属性3．重现性4．实用性1.科学性指的是指纹图谱所反映的化学成分，应包括中药有效部位所含大部分的种类，或指标成分的全部。如中药人参中所含的有效成分多为皂苷类化合物，则其指纹谱应尽可能多的反映其中的皂苷成分；银杏叶的有效成分是黄酮和银杏内酯类，则其指纹谱可采用两种方法针对这两类成分，分别分析，以达到系统全面的目的。2.特征性（专属性）是指指纹图谱中反映的化学成分信息（具体表现为保留时间或位移值）是具有高度选择性的，这些信息的综合结果，将能特征地区分中药的真伪与优劣，成为中药自身的“化学条码”。3.稳定性（重现性）指的是所建立的指纹图谱，在规定的方法与条件下，不同的操作者和不同的实验室应能作出相同的指纹图谱，其误差应在允