【培训课件】新药研究与开发管理

药物研究与开发的管理第一节药品研究开发的特点及立法管理一、药品研究开发的特点•（一）药品研究开发的主要类型•药品研发——ResearchandDevelopment,R&D–研究开发新原料药•新化学实体（NewChemicalEntity，NCE）•新分子实体（NewMolecularEntity，NME)•新活性实体（NewActiveSubstances，NASs)–已知化学物用作新药–已上市药物结构改造——me-too药–已上市药物延伸性研究——新剂型、新适应症–新复方制剂–新中药–新工艺、新辅料•（二）药品研发的竞争与风险•新药开发：高投入–一个有价值的新药，往往需要花费10－12年的时间，平均耗资大约在10亿美元左右药物研发的漫长道路•发现•探索研究•充分研究•注册•大量候选药物的合成•项目组与计划•化合物合成•早期案例性研究•候选化合物•制剂开发•动物安全性研究•筛选•健康志愿者研究I期•候选药物测试3-10,000患者(III期)•100-300患者研究(II期)•临床数据分析制药的研发是一个耗资巨大而高风险的过程5000个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物研制/临床前研究5-61-21-2I期临床试验II期III期注册总计31-212-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间每个处方药的花费（百万美元）资料来源：PhRMA年报2003年研发投入分配临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期----28.3%临床Ⅳ期----5.8%临床试验阶段(1/3的投入)严格的生产标准(占9.9%)流程设计质量控制临床试验前的研发成本(占41.3%）化合物的合成和提取----12%生物筛选和药理学检测----19.1%毒性和安全性试验----9.2%二、药品研究与开发的立法管理•（一）药品注册管理的法制化发展•以美国为例……•1906年美国国会通过并颁布了第一部综合性药品管理法律《纯净食品与药品法案》（PureFoodandDrugsAct）•未对药品注册提出要求•1938年《食品、药品和化妆品法》•背景：1937年磺胺酏剂事件•*增加了化妆品管理规定•*要求药物必须经过充分安全性试验•*制药企业提供药品安全性的证明•*明确药品必须贴标签，标签必须完善、明示、附说明书•1962年Kefauver-Harris修正案•背景：反应停事件。•进一步强调药品的疗效和安全性。•上市前要有安全性和有效性的证明并得到FDA的正式许可；引入GMP；•规定了新药审批和研究中新药审批的程序。•1980年修正案•明确新药审批程序，缩短新药审批时限•凡制售的药品品种及药厂、批发商，都须报经登记审查批准•规定药品质量标准制度、药政视察员制度、药品不良反应报告系统等•（二）各国药品注册管理制度的内容–定义新药，明确药品注册范围；–明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或有关部门）专门机构负责审批注册；–规定申请和审批程序；–规定申请者必须提交的研究资料；–制定各项试验研究指南；–实行GLP和GCP（三）我国新药管理的法制化•1978年卫生部、国家医药管理局发布《新药管理办法》（试行）•1985年卫生部发布《新药审批办法》•1999年SDA修订发布《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《新药保护和技术转让的规定》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》•1999年SDA发布《药品非临床试验质量管理规范》（试行）和《药品临床试验管理规范》（试行）•2002年SDA发布《药品注册管理办法》（试行）–原《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《新药保护和技术转让的规定》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》废除•2003年SFDA修订《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），《药物临床试验质量管理规范》（GCP）•2005年SFDA发布《药品注册管理办法》•2007年7月10日，SFDA发布修订后的《药品注册管理办法》，自2007年10月1日起实施。二、《药品注册管理办法》主要内容•共十五章177条，六个附件。–第一章总则–第二章基本要求–第三章药物的临床试验–第四章新药申请的申报与审批–第五章仿制药的申报与审批–第六章进口药品的申报与审批–第七章非处方药的申报–第八章补充申请的申报与审批–第九章药品再注册–第十章药品注册检验–第十一章药品注册标准和说明书–第十二章时限–第十三章复审–第十四章法律责任–第十五章附则–附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求–附件2：化学药品注册分类及申报资料要求–附件3：生物制品注册分类及申报资料要求–附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求–附件5：药品再注册申报资料项目–附件6：新药监测期期限表（说明：除以下情形的新药不设立监测期）第二节药品注册的定义、分类及药品命名•（一）药品注册•药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。•前置性药品管理制度一、药品注册的相关概念•（二）药品注册申请人•药品注册申请人：是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。•境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构，境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。•办理药品注册申请事务的人员应当具有相应的专业知识，熟悉药品注册的法律、法规及技术要求。•（三）药品注册申请•药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。•新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。（对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。）•仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。•进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。•补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。•再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。•（四）药品注册管理机构•SFDA–主管全国药品注册管理工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口的审批。•省FDA–依法对申报药物的研制情况及条件进行核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。二、药品的注册分类•附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求•附件2：化学药品注册分类及申报资料要求•附件3：生物制品注册分类及申报资料要求中药、天然药物注册分类•中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。•天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。••1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。•2.新发现的药材及其制剂。•3.新的中药材代用品。•4.药材新的药用部位及其制剂。•5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。•6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。•7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。•8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。•9.仿制药。化学药品注册分类及申报资料要求•1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。•2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。•3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。•4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。•5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。•6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。三、药品的命名•阅读课本P137—140•思考：•化学药品、中药材、中药制剂的名称分别包括哪几部分？•商品名和通用名的区别；•药品命名的基本方法和原则。第三节药物的研究一、药物临床前研究•（一）临床前研究内容•1、综述研究•2、药学研究：•1制备工艺、2理化性质、3纯度、4检验方法、5处方筛选、6剂型、7稳定性、8质量标准•3、药理毒理研究•1）主要药效学研究：•2）一般药理研究：观察主要药效以外的其它作用•3）毒理学研究（1）全身性用药的毒性试验（急性、长期）（2）局部用药的毒性试验（3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）（4）药物依赖性试验•4）药代动力学研究要求：安全性评价遵循《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)二、药物的临床试验•药物临床试验也包扩药物的生物等效性试验。•药物临床试验必须经SFDA批准后实施。•临床研究必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。•申请新药注册，应当进行临床试验。仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验。（一）临床试验的分期及最低病例数要求临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。（1）Ⅰ期临床试验•初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。•病例：20-30例。（2）Ⅱ期临床试验•治疗作用初步评价阶段。初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。•要求：此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。•病例（试验组）：≥100例。（3）Ⅲ期临床试验•治疗作用确证阶段。进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。•要求：试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验；•病例：试验组≥300例。–Ⅲ期临床试验结束可申请新药生产（4）Ⅳ期临床试验•新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等•要求：开放试验；•病例：≥2000例2、生物等效性试验：•用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。•要求：盲法或开放试验；病例：18-24例（二）药物临床研究的管理（要点）•申请人应从具有药物临床试验资格的机构中选择进行临床试验。•临床试验药物应当在符合GMP条件的车间，严格按照GMP要求制备、提供。•申请人对临床试验用药物的质量负责。•申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库。•药物临床试验应当在批准后3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。•临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在24小时内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时向伦理委员会报告。三、GLP与GCP（一）《药物非临床研究质量管理规范》•GLP,GoodLaboratoryPractice•2003年6月4日通过，自2003年9月1日起施行。•GLP的主要内容–第一章总则–第二章组织机构和人员–第三章实验设施–第四章仪器设备和实验材料–第五章标准操作规程–第六章研究工