肝病辅助药 or 保肝药

1肝病辅助药分类及应用浅谈——11级临床药师规陪学员孙闻续2是指够改善受损害的肝细胞代谢、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能，达到改善肝脏病理、改善肝脏功能的目的的药物，即通常所说的对肝细胞损伤具有一定保护作用的药物。3肝病辅助药现状•80年代上市，品类繁多•国外相关研究较少，国内相关研究质量低•疗效不明确•国内应用广泛4主要内容：（1）指南——肝病辅助药（2）指南——疾病到药物5证据等级定义Ⅰ随机对照试验Ⅱ—1非随机对照试验Ⅱ—2分组或病例对照分析研究Ⅱ—3多时间系列,明显非对照实验Ⅲ权威的意见和经验,流行病学描述推荐意见的证据分级分级描述A级资料来自多项随机临床试验或荟萃分析B级资料来自单个随机临床试验或非随机研究C级专家共识、个案分析或治疗标准表1中文指南表2英文指南解毒类改善肝脏微循环类单纯降酶类促进肝细胞再生类利胆类肝细胞膜保护剂促进代谢类药物抗炎类肝病辅助药分类免疫调节类71、维生素及促进代谢类药物•作用机理：促进物质代谢和能量代谢，保持代谢所需各种酶的活性。•代表药物：水溶性维生素（VitB、C）、脂溶性维生素（VitA、E、K1）；复方氨基酸制剂3AA（支链氨基酸)；门冬氨酸鸟氨酸（瑞甘）、门冬氨酸钾镁（潘南金）；二氯醋酸二异丙胺（甘乐）；肌苷、辅酶A、ATP；•临床应用于各种肝病所致的维生素缺乏、物质代谢低下、能量代谢低下、凝血功能障碍、肝性脑病。维生素•维生素B族——防止脂肪肝和保护肝细胞；•维生素C——促进代谢和解毒作用；•维生素K1——治疗因维生素K1缺乏所致的凝血功能障碍；•维生素E——有抗氧化和保护肝细胞作用，已用于酒精性肝硬化患者的治疗。————第13版《实用内科学》在儿童NAFLD患者中，补充维生素C及E，对于肝脏生化学及病理学的改善没有作用。维生素E联合熊去氧胆酸可以有较好的作用（推荐程度C）。一项Meta分析因显示补充大剂量维生素E(400IU/d)可增加死亡率，但尚有待进一步研究。研究表明，WD患者血清及肝内维生素E的水平明显低于正常对照。偶有添加维生素E治疗可改善WD症状的报道，但都缺乏严格的实验设计。LavineJE.VitaminEtreatmentofnonalcoholicsteatohepatitisinchildren:apilotstudy.JPediatr,2000,136(6):734-738.RobertsEA,SchilskyML.DiagnosisandtreatmentofWilsondisease:anupdate[J].Hepatology,2008,47(6):2089-2111.用于肝性脑病、慢性活动性肝炎、重症肝炎及肝硬化。遇冷易析晶，微温溶解后使用。控制滴速40滴/分，约2h/250ml/瓶。欧洲肠外肠内营养学会——《肝病肠外营养指南（2009年版）》：A、轻度肝性脑病（≤Ⅱ度）——标准氨基酸制剂（18AA）；重度肝性脑病（Ⅲ～Ⅳ度）——支链氨基酸（3AA）。B、支链氨基酸成分不完整，仅可用于临时药物性纠正氨基酸失衡，而不作为肠外营养的氮质来源。C、支链氨基酸制剂有助于改善意识状态，但未显著提高生存率。应当实时监测患者的代谢状态：血糖5~8mmol/L、乳酸＜5.0mmol/L、三酰甘油＜3.0mmol/L、血氨＜100μmol/L。D、接受肝切除术、食管截断术或者脾脏分流术的肝硬化患者以及肝移植术后，术后应用两种氨基酸，肝性脑病发生率无明显差别。PlauthM,CabreE,CampilloB,etal.ESPENGuidelinesonParenteralNutrition:hepatology[J].ClinNutr,2009,28(4):436-444.支链氨基酸（3AA——缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸）门冬氨酸鸟氨酸（瑞甘）鸟氨酸：参与体内鸟氨酸循环，促进尿素生成而降低血氨；天冬氨酸：参与肝细胞内核酸合成，修复被损肝细胞；促进肝细胞内三羧酸循环代谢过程，促进能量生成，恢复肝细胞功能。可用于肝性脑病以及肝昏迷的抢救。日极量40g；配制浓度6%（瑞甘为2%）；滴注速度不超过5g/h。肝衰竭患者防治肝性脑病：视患者的电解质和酸碱平衡情况酌情选择精氨酸、门冬氨酸鸟氨酸等降氨药物(Ⅲ)；酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸、精氨酸混合制剂以纠正氨基酸失衡(Ⅲ)。中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊疗指南.国际流行病学传染病学杂志.2006.8(33):217-221二氯醋酸二异丙胺（甘乐）药理作用：二氯醋酸甲硫氨酸二异丙胺甘氨酸甲基四氢叶酸1.对脂肪肝的影响：消耗肝脂肪；转运肝脂肪；抑制肝脏甘油三酯合成。2.改善肝细胞能量代谢。临床应用：脂肪肝、肝内胆汁淤积、一般肝脏机能障碍。用于急、慢性肝炎、肝肿大、早期肝硬化。低血压者慎用；偶见眩晕、口渴、食欲不振等，可自行消失。提供甲基ATP甘氨酸裂解酶供能12２、肝细胞膜保护剂（必需磷脂类）•作用机理：补充外源性必需磷脂（细胞膜重要组分）1）促进肝细胞膜再生、改善磷脂依赖性酶活性和细胞膜功能、降低脂肪浸润；2）分泌入胆汁，改变胆固醇和磷脂的比值，增加胆汁成分的水溶性，降低胆结石形成指数。•代表药物：多烯磷脂酰胆碱(易善复&天兴)。•临床应用：以膜损害为主的急慢性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等。注射液中含有苯甲醇，新生儿和早产儿禁用，妊娠1-3月慎用；严禁用电解质溶液(如0.9%氯化钠溶液、林格液等)稀释。多烯磷脂酰胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势。中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组．酒精性肝病治疗指南(2010年修订版)［J］．中华肝脏病杂志，2010，18(3):167－170.133、解毒类药物•作用机理：提供巯基或葡萄糖醛酸，增强解毒功能；或者络合重金属，形成稳定的水溶性物由尿排出，增强解毒功能。•代表药物：硫普罗宁（同达瑞）；还原性谷胱甘肽（绿汀诺&古拉定）；水飞蓟素；葡醛内酯（肝泰乐）；青霉胺（络合重金属）；•临床应用用：用于酒精、病毒、药物及其他化学物质导致的肝损伤的辅助治疗。硫普罗宁（同达瑞）——与青霉胺性质类似的含巯基药物药理作用：（1）提供巯基——防止药物肝损，对慢性肝损伤的甘油三酯的蓄积有抑制作用；（2）降低线粒体ATP酶活性——保护线粒体；（3）与自由基结合——可逆结合，清除自由基。临床应用：改善各类急慢性肝炎的肝功能，用于脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤得治疗及重金属的解毒。可有效防治抗结核药诱导的肝损害。禁忌症：重症肝病伴有高度黄疸、顽固性腹水，消化道出血等并发症的肝病患者；肾功不全合并糖尿病者；孕妇及哺乳妇女禁用；儿童、急性重症铅、汞中毒；既往使用本药发生过粒缺、再障、血小板减少或其他严重不良反应者禁用。不良反应：严重不良反应有过敏性休克，另有粒缺、蛋白尿、胆汁淤积、肝功异常及其他系统不良反应。肝脑病患者慎用。还原性谷胱甘肽（绿汀诺&古拉定）药理作用：（1）可激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢；（2）通过巯基与体内的自由基结合，加速自由基排泄；（3）通过转甲基及转丙氨基反应，GSH还能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素。临床应用：用于酒精及某些药物导致的中毒的辅助。用于酒精、病毒、药物及其他化学物质导致的肝损伤的辅助治疗。应用VitC可辅助其疗效。不良反应：少见恶心、呕吐和头痛，罕见皮疹，停药后消失。药物相互作用：本品与维生素B12、甲萘醌、泛酸钙、乳清酸、抗组胺制剂、磺胺药及四环素等存在配伍禁忌。•作用机理：1）限制某些肝毒性物质穿透进入肝细胞内部；2）刺激RNA聚合酶I的活性，促进肝细胞的修复和再生；3）清除自由基，减轻其介导的肝细胞损伤和肝组织炎症；4）间接和直接的抗纤维化。•临床应用：急、慢性肝炎、初期肝硬化、脂肪肝、中毒性肝损伤。•不良反应：较少,个别病人使用时发生轻度腹泻。水飞蓟素——生物类黄酮,活性成分为水飞蓟宾葡醛内酯——葡萄糖醛酸，解毒、降低肝淀粉酶的活性临床应用：用于急慢性肝炎、肝硬化等肝脏疾病；用于食物或药物中毒。青霉胺——含有巯基的氨基酸用于治疗重金属中毒、肝豆状核变性(Wilson病)、胱氨酸尿症。如须使用铁剂，则宜在服铁剂前2小时服用本药。本药不良反应与呈计量相关性，发生率较高且较为严重。常见胃肠道功能紊乱、味觉减退、中等程度的血小板计数减少等。推荐15:对于有症状的Wilson病患者的初始治疗应包括螯合剂D-青霉胺或曲恩汀,曲恩汀的耐受性可能更好(I类,B级)。RobertsEA,SchilskyML.DiagnosisandtreatmentofWilsondisease:anupdate[J].Hepatology,2008,47(6):2089-2111.184、抗炎类药物——甘草酸类制剂•作用机理：（1）抗炎：控制炎症因子和免疫因子；（2）类固醇作用：对肝脏类固醇代谢酶Δ4-5β-还原酶有很强的亲和力，抑制可的松和醛固酮的灭活，但无皮质激素的不良反应。其它：免疫调节，抗病毒•代表药物：第一代：甘草甜素片第二代：甘草酸单铵复合制剂复方甘草酸苷（美能——18β-甘草酸单铵、甘氨酸、半胱氨酸）第三代：18α-甘草酸二铵——甘草酸二铵（苷灵安&天晴甘平）第四代：单一的18α-甘草酸盐——异甘草酸镁（天晴甘美）不同甘草甜素制剂比较•亲脂性&靶向性：α-甘草酸β-甘草酸；•α甘草酸比β甘草酸的抗炎作用更强，引起伪醛固酮症的副作用更小；•甘草甜素制剂体内的作用形式是甘草次酸GA（甘草酸的苷元），而二铵盐可以使得甘草酸在葡萄糖醛酸酶的作用下生成GA，从而提高转化为GA的比率。甘草次酸葡萄糖醛酸18甘草甜素制剂作用特点：•用于伴有ALT升高的慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎，宜用于早期肝硬化患者；•口服吸收差，生物利用度低；采取先静脉后口服的序贯疗法。•会产生低钾、水钠潴留、浮肿等假性醛固酮增多症状，严重者可出现休克；治疗过程中应定期检测血压及血清钾、钠浓度。•对于严重低钾或高钠血症，充血性心力衰竭，肾功能衰竭，孕妇及哺乳期妇女禁用，高血压的患者（40岁）、以及新生儿慎用；•一般疗程不长于3个月，不应骤停，应减量维持，不宜盲目增量或同类药品联用。215、利胆类药物•作用机理：促进胆汁分泌，减轻胆汁淤滞。•代表药物：丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰）；熊去氧胆酸（优思弗）；茴三硫；考来烯胺（消胆胺）•临床应用：治疗自体免疫性肝炎以及胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等各种胆汁瘀积症。丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰）•药理作用：人体生理活性物质。它作为转甲基和转巯基作用参与体内重要的生化反应，调节肝脏细胞膜的流动性，促进肝解毒过程中硫化产物的合成，有助于防止肝内胆汁淤积。•临床用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积，用于妊娠期肝内胆汁淤积。•不良反应较轻微且短暂，无需停药。•临用前用所附溶剂溶解，不可与碱性液体、含钙离子的溶液及高渗溶液(如10%葡萄糖溶液)配伍。有血氨增高的肝硬化前及肝硬化的患者，应用本药时应注意监测血氨水平。•S-腺苷蛋氨酸治疗可以改善酒精性肝病患者的临床症状和生化指标。中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病治疗指南(2010年版)［J］.中华肝脏病杂志，2010，18(3):167－170.熊去氧胆酸(UDCA)•作用机制：增加胆汁分泌，抑制肝脏胆固醇合成，减少肝脏脂肪；松弛肝胰壶腹括约肌，促进胆石溶解和胆汁排出；国外研究表明，UDCA对慢性肝脏疾病具有免疫调节作用。•用于治疗胆囊疾病及黄疸等，亦可用于胆汁反流性胃炎。国外资料提示可用于原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎，但据最新循证医学证据，本药对原发性胆汁性肝硬化仅有微弱的治疗作用，广泛应用尚需重新评估。•禁忌症：(1)对胆汁酸过敏者(国外资料)。(2)严重肝功能减退者。(3)胆道完全阻塞者。(4)孕妇。•活性炭、含铝抗酸药、考来烯胺及考来替泊能与胆汁酸结合，会影响其的吸收，应错开2小时以