氨酚羟考酮癌痛治疗中的应用 (2)

中国抗癌协会副秘书长康复部部长北京抗癌协会常委北京肿瘤学会副主任委员北京抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会主任委员全军肿瘤专业委员会顾问北京军区总院主任医师第二军医大学北京临床学院教授氨酚羟考酮在癌痛治疗中的应用北京军区总医院刘端祺2013.4北京航空医院前言NSAIDs与对乙酰氨基酚羟考酮与氨酚羟考酮氨酚羟考酮的剂量限制性氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位阿片药治疗疼痛历史回顾3000多年出现阿片类药物镇痛的记录200年前发现吗啡100年前世界戒毒大会在中国上海召开海洛因加入可口可乐60年意识到阿片药的不同反应并节制使用40年确认内源性阿片和不同的受体类型及其亚类20年设计较完善的镇痛实验、病例报告、临床指南近10年试图对止痛机制予以深层次解释结论：止痛治疗历史悠久，止痛研究刚刚起步同城癌痛多科会诊——癌症全程充分止痛的经验之谈1.不使用药物是万万不行的，只靠药物是远远不够的。2.不使用阿片类药物是万万不行的，只靠阿片类药物是远远不够的。3.没有两个完全相同的癌痛患者，没有两个完全相同的癌痛治疗。4.没有统一的“最佳药物”，没有统一的“最大剂量”。5.一定要在“第一时间”治疗，一定要给予“全程充分”治疗！循证循效个体化“必需但又不完美地存在着”：循证医学：建立在现代医学统计学（主要是概率）基础上医生－“患者群的可能性”循效医学：建立在循证医学及传统临床学疗效判断基础上医生－患者“全人”理想正在逐步实现：个体化：一人一卡，一人一方；施疗“全人”，效可预见。医生－患者的共同追求关键在于合理应用阿片类镇痛药物Useofopioidanalgesicsinthetreatmentofcancerpain:evidence-basedrecommendationsfromtheEAPCEuropeanPalliativeCareResearchCollaborative(EPCRC),onbehalfoftheEuropeanAssociationforPalliativeCare(EAPC)LancetOncol2012;13:e58–68缓解癌痛的关键在于合理应用阿片类镇痛药物，但目前指导临床实践的证据却匮乏得令人震惊。阶梯镇痛，即根据疼痛程度按阶梯选择镇痛药物，是1996年WHO癌痛指南的核心，尽管这一方法已获全球性认可，但由于缺乏对有关证据和知识的不断更新，加之阿片类药物在可获得性方面遭遇的困难，妨碍了癌痛的有效缓解。前言NSAIDs与对乙酰氨基酚（APAP）羟考酮与氨酚羟考酮氨酚羟考酮的剂量限制性氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位癌症止痛：对乙酰氨基酚优于阿司匹林APAP的优势：迅速入血，通过血脑屏障，发挥止痛作用不损伤胃黏膜，不影响血小板，不增加尿酸化学性质稳定可通过直肠给药可与多种阿片类止痛药合用，发挥协同止痛作用可用于阿司匹林过敏者非甾体抗炎药(NSAIDs)NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs是一类具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药（SAIDs）不同，故又称为非甾体类抗炎药（NSAIDs）。阿司匹林首次合成于1898年，百多年百余种上千个品牌NSAIDs上市。如：对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等。大约每天有3000万人在使用，是全球使用最多的药物种类之一。NSAIDs的共同适应症NSAIDs有轻、中等程度的外周镇痛作用。对慢性疼痛（如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等）效果较好对创伤引起的锐痛和内脏平滑肌绞痛无效前列腺素的的致痛作用组织损伤或炎症时，局部产生和释放致痛物质。前列腺素（PGE1、PGE2和PGF2α）合成增加，降低痛阈、提高痛觉感受器对致痛物的敏感性，放大炎性疼痛作用，是致痛物质。NSAIDs的镇痛“路径”①抑制前列腺素的合成；②抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激；③直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。对乙酰氨基酚简史1886年：发明“退热冰”（乙酰苯胺）1887年：发明非那西丁（乙酰对氨苯乙醚）1873年：合成APAP，闲置20年1893年：在服非那西丁患者尿液发现APAP1899年：被发现是“退热冰”的代谢产物1946年:美国止痛与镇静剂研究所（theInstitutefortheStudyofAnalgesicandSedativeDrugs）拨款研究止痛剂1948年:发现“退热冰”作用归因于其代谢产物APAP1955年：在美上市，商品名泰诺（Tylenol）1956年：在英上市500mg/片，名：必理通（Panadol）1963年：列入英药典，评介：副作用较小，与其它药物相互作用温和，广泛使用半个世纪，经久不衰1977年：美国、澳大利亚和欧洲报告其对肝脏毒性2010年：FDA发布公告，“强生公司的泰诺林和美林口服液（含有对成APAP分）禁止用于儿童”对乙酰氨基酚是NSAIDs吗？APAP是解热镇痛药，而非“解热镇痛抗炎药”。单独区分出来理由1.消炎作用很弱2.药理作用与NSAIDs区别很大（血浆蛋白结合度，PKa值非酸性等）当溶液中药物离子浓度和非离子浓度各占50%时，溶液的pH值称为该药的离解常数，用PKa表示。3.临床效应（不良反应明显区别于NSAIDs，如胃肠影响、心血管、肾毒性等很小，主要体现为肝毒性风险）4.两个NSAIDs药物不主张合用，但是APAP可以和NSAIDs合用。属非酸性NSAIDs作用机理：非酸类NSAIDs镇痛药，APAP作用的靶区以中枢为主可在大脑中抑制环氧化酶(cyclooxygenase；COX1,COX2)的功能，尤其与COX3及氧化亚氮样作用有关，发挥解热止痛作用。较少与药物竞争血浆蛋白导避免副作用增加，药物“亲和力”强。对乙酰氨基酚（Paracetamol或Acetaminophen，APAP，扑热息痛、醋氨酚、泰诺、必理通）慢性非癌性疼痛治疗的首选药物多个《临床指南》以APAP作为慢性疼痛治疗的首选药物：中华医学会骨科分会《骨关节炎诊治指南》美国风湿病学会(ACR)欧洲抗风湿联盟(EULAR)美国老年病学会(AGS)美国矫形外科医生学会（AmericanAcademyofOrthopaedicSurgeons）美国心脏协会（AmericanHeartAssociation）常规剂量下氨酚羟考酮可长期应用2195患者（31%为癌症患者）接受过超过9个月的氨酚羟考酮治疗，日平均用量3.9片(对乙酰氨基酚﹤1.5g)。—ArchInternMed,2004,164:2361-2366.前言NSAIDs与对乙酰氨基酚（APAP）羟考酮与氨酚羟考酮氨酚羟考酮的剂量限制性氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位Comparisonoflevelsofmainnarcoticdrugconsumptionindefineddailydoseforstatisticalpurposepermilliominhabitantsperday010002000300040005000600070008000MorphineOxycodonePehidineUnitedStatesIsraelChina美国吗啡占全球54.8%，羟考酮占全球81%0100200300400500600700MorphineOxycodonePehidineIsraelChinaComparisonoflevelsofmainnarcoticdrugconsumptionindefineddailydoseforstatisticalpurposepermilliominhabitantsperday美国主要麻醉药品消耗量情况MainnarcoticdrugconsumptionoftheUnitedStates（2007-2011）01000020000300004000050000600007000020072008200920102011MorphineOxycodonePethidineMorphineOxycodone我国主要麻醉药品消耗量情况MainnarcoticdrugconsumptionofChina（2007-2011）0500100015002000250020072008200920102011MorphineOxycodonepethidineMorphineOxycodone*羟考酮：可以作用于κ阿片受体；吗啡：主要作用于μ阿片受体羟考酮：呼吸抑制、便秘、成瘾等副作用小于吗啡阿片受体分类及效应κδμ受体分类吗啡羟考酮5种阿片受体的生理效应中枢神经系统的阿片受体为四种：μ、δ、κ、σ。μ、δ及σ型各有两种亚型，κ型为3种亚型。阿片类药物三种受体的生理作用μκδ镇静强弱强呼吸抑制强弱强缩瞳强无影响弱胃肠活动减少无影响减少欣快感强烦躁不安强依赖性强弱强药物受体类型μκδ吗啡+++++羟考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++哌替啶+--羟考酮对κ受体作用更强羟考酮：口服生物利用度高，镇痛更强效羟考酮100806040200丁丙诺啡哌替啶二氢吗啡酮吗啡生物利用度%PoyhiaR,etal.BrJClinPharmacol1992;33:617-621外周神经元背角脊根神经节疼痛对乙酰氨基酚、NSAIDs抑制COX过量表达，降低术后痛觉超敏传入调制外周伤害感受器损伤羟考酮等与阿片受体结合产生中枢镇痛作用对乙酰氨基酚、NSAIDs抑制PEG，外周镇痛*中华医学会骨科学分会《骨科常见疼痛的处理》组方镇痛药的特点力求疗效/副作用比例最大化氨酚羟考酮（泰勒宁）组方：APAP325mg﹢羟考酮5mg(国外其它含量的处方渐被淘汰)用于中重度镇痛止痛，力求效果优于单一药物不良反应减少，依赖性极小处方方便：普通处方管理，患者易接受。APAP是复方制剂大剂量使用的限制因素口服镇痛药物组方方式唯一的强阿片组方制剂弱阿片类+NSAIDs可待因+对乙酰氨基酚二氢可待因+对乙酰氨基酚曲马多+对乙酰氨基酚右丙氧酚+对乙酰氨基酚羟考酮/APAP和单方羟考酮对手术后疼痛镇痛作用的对照试验61例59例（JClinPharmacol2003;43:296-304）氨酚羟考酮镇痛级别：中、重度镇痛（强阿片类药物可用于所有癌性疼痛，用量不同）重度的疼痛(=10分)氨酚羟考酮(中、重度，4-7分)缓释、即释吗啡(重度，7分)NSAIDs（轻度，1-4分）轻度的疼痛(=1分)药物动力学起效时间10~20分钟，口服生物利用度达60～70％羟考酮血浆浓度2小时达峰，半衰期2～3小时APAP约1小时达峰，半衰期1～4小时6小时后血浆浓度分别为19％和16％肝脏代谢，尿液排出用于癌痛初始治疗：连续用药镇痛疗效稳定病例选择：52例癌症患者，疼痛初始治疗给药方法：氨酚羟考酮，口服，1－2片，q6h，根据疼痛程度调整5.83.82.92.52.42.31.901234567治疗前治疗1d治疗5d治疗10d治疗15d治疗20d治疗30dNRS评分氨酚羟考酮治疗癌症疼痛的临床疗效观察《中国新药杂志》2008年第17卷第18期对不同程度疼痛缓解率100%91.7%83.3%0%20%40%60%80%100%轻度疼痛中度疼痛重度疼痛疼痛缓解率氨酚羟考酮治疗癌症疼痛的临床疗效观察《中国新药杂志》2008年第17卷第18期不同病种及疼痛类型的疗效90%81.2%76.8%73.50%87.60%78.30%0%20%40%60%80%100%骨痛内脏痛软组织痛神经痛其它疼痛复合痛疼痛缓解率80.6%90.3%72.5%91.2%95.7%0%20%40%60%80%100%肺癌头颈癌消化系肿瘤乳腺癌其它肿瘤疼痛缓解率氨酚羟考酮治疗癌症疼痛的临床疗效观察《中国新药杂志》2008年第17卷第18期癌痛患者