治疗常见重大疾病药物的研究进展

常见重大疾病治疗药物的现状与发展趋势2014年中国城市居民主要疾病死亡率排名男性女性位次疾病名称位次疾病名称1恶性肿瘤1恶性肿瘤2脑血管疾病2心脏病3心脏病3脑血管疾病4呼吸系统疾病4呼吸系统疾病5损伤和中毒5损伤和中毒6消化系统疾病6内分泌营养和代谢疾病7其他7其他2014年中国城市居民主要疾病死亡率排名男性女性位次疾病名称位次疾病名称1恶性肿瘤1恶性肿瘤2脑血管疾病2心脏病3心脏病3脑血管疾病排名前三位的心脏病和脑血管疾病均与“三高”密切相关，“三高”即：高血糖，高血压和高血脂因此，恶性肿瘤和“三高”是对人类生命健康威胁最大的四种疾病第一癌症第二糖尿病第三高血压第四高血脂对人类生命威胁最大的四类疾病定义1癌症的危害2第一癌症癌症的治疗3抗癌药物研发方向5上市和在研抗癌药物4定义1第一癌症►肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤良性肿瘤：生长缓慢，肿瘤组织有完整包膜，与正常组织有明显界限，不侵袭周围组织，对人体危害小，主要影响是挤压和阻塞。一般比较容易根治。恶性肿瘤：生长速度较快，肿瘤组织无包膜或者包膜不完整，与周围组织分界不明显，在局部呈侵润性生长，且肿瘤细胞易发生远端转移。癌症：癌症就是指恶性肿瘤。局部侵润和远端转移是癌症最重要的特征。定义1第一癌症人体正常细胞基因表达改变细胞增殖异常内因外因丧失正常细胞功能无限增殖破坏正常人体组织器官引起死亡癌细胞癌症一般发展历程癌症的危害2第一癌症癌症的危害2第一癌症癌症已成为人类的超级杀手►2008年内，全球新增癌症病例为1270万，癌症导致的死亡人数为760万►预计到2030年，全球新增癌症病例将达到2600万，死亡人数超过1700万癌症27%其他19%脑血管病17%心脏病18%呼吸系统疾病13%癌症的危害2第一癌症癌症已成为中国人的首要死因►我国每年新增癌症240万例►每年因癌症死亡170万例►每分钟4.56人患癌症►每死亡5人中有1人死于癌症我国0-64周岁人口死因占比癌症的药物治疗3第一癌症手术治疗化学药物治疗（化疗）放射治疗（放疗）免疫疗法癌症治疗癌症的治疗3第一癌症手术治疗手术治疗仍是癌症治疗的最有效手段是多数肿瘤根治的希望●适应症：未发生转移或者扩散的实体瘤；所以早发现早治疗，一般手术治疗会配合其他治疗方式以防范癌症的转移扩散癌症的治疗3第一癌症放射治疗（放疗）●放射治疗：利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。放射线包括放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其他粒子束等。●适应症：与手术治疗类似，适用于未发生转移或者扩散的实体瘤癌症的治疗3第一癌症化学药物治疗（化疗）●化疗：使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的。●适应症：一些有全身播撒倾向的肿瘤及已经转移的中晚期肿瘤；无法进行手术和放疗的非实体瘤。癌症的治疗3第一癌症●免疫疗法：运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。●适应症：适用范围很广免疫疗法癌症的治疗3第一癌症化学药物治疗（化疗）免疫疗法手术治疗放射治疗（放疗）局部治疗：对于潜在的转移病灶和已经发生临床转移的癌症就难以发挥有效治疗全身治疗：化疗药物或者免疫细胞可随血液循环遍布全身绝大部分器官和组织。主要适用于有全身播撒倾向或已经转移的中晚期肿瘤上市和在研抗癌药物4第一癌症DC烷化剂、抗代谢类、抗生素类、植物提取物、激素类及其他针对不同的靶点从化合物库海量筛选单抗新兴的癌症治疗手段蛋白类药物抗癌药物按药物实体分类小分子大分子细胞大分子前药NKCar-TCIK将高效抗癌小分子与载体性质的大分子相连第一癌症DC优势：治疗成本低，缺陷：靶向性差，毒副作用大优势：具备主动或者被动靶向性，副作用较小缺陷：治疗成本高蛋白类药物单抗抗癌药物按药物实体分类小分子大分子细胞NKCar-TCIK大分子前药上市和在研抗癌药物4第一癌症大分子前药根据药物载体生物可降解性分类小分子或者离子聚集而成的纳米载药体系非生物降解大分子载药体系生物可降解大分子载药体系上市和在研抗癌药物4第一癌症大分子前药根据药物载体生物可降解性分类生物可降解大分子载药体系上市和在研抗癌药物4►蛋白类：单抗和白蛋白单抗：参见《ADC》白蛋白：参见《基于白蛋白的药物设计》►聚肽：聚谷氨酸和聚二肽聚谷氨酸：聚谷氨酸紫杉醇聚二肽：紫杉肽该处参见正在制作的PPT《基于大分子聚合物前药的开发》►聚糖：未见临床研究或应用第一癌症大分子前药根据药物载体生物可降解性分类上市和在研抗癌药物4►聚乙二醇：由于其载药能力有限，有关癌症治疗的临床开发研究较少►HPMA：该处参见正在制作的PPT《基于大分子聚合物前药的开发》非生物降解大分子载药体系第一癌症大分子前药根据药物载体生物可降解性分类上市和在研抗癌药物4►脂质体：脂质体紫杉醇等►其他纳米载体鲜见进入癌症的临床研究小分子或者离子聚集而成的纳米载药体系抗癌药物研发方向5第一癌症新靶点挖掘开发单抗类药物筛选小分子化疗药物随着对癌症认识的加深抗癌药物研发方向5第一癌症对小分子化疗药物进行改进基于白蛋白的抗癌前药开发ADC的开发借助大分子药物载体的优势基于聚肽平台抗癌前药开发提高小分子化疗药物的靶向性降低其毒副作用抗癌药物研发方向5第一癌症个性化治疗（精准医疗）细胞治疗ADC单抗紫杉肽聚谷氨酸紫杉醇小分子化疗药物精准治疗伴随基因、蛋白质和代谢组学的发展，诊疗技术更加精细定义1糖尿病的危害2糖尿病的药物治疗3降糖药物研发方向4第二糖尿病定义1第二糖尿病►糖尿病：是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征►高血糖是由于胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷而引起定义1第二糖尿病►糖尿病的分类：分类简介发病率I型糖尿病包括自身免疫介或遗传因素介导所引发的，表现为胰岛β细胞的损伤，通常胰岛素完全分泌障碍，需终身使用胰岛素治疗。多见于儿童和青少年≈5%II型糖尿病又称为非胰岛素依赖性糖尿病，以胰岛素抵抗为主伴胰岛素不足，或相反。患者为全年龄段但以中老年人为主90%妊娠糖尿病（GDM）是指确定妊娠后，若发现有各种程度的糖耐量减低或明显的糖尿病，不论是否需要胰岛素或仅使用饮食治疗，也不论分娩后这一情况是否持续，均可认为是妊娠糖尿病。≈4.3%其他特殊类型的糖尿病包括胰腺外分泌疾病引起的糖尿病、药物所致的糖尿病、胰岛素作用遗传性缺陷导致的糖尿病等。1%定义1第二糖尿病►糖尿病的流行病学：•据WHO估计，全球超过2.3亿糖尿病患者,预测到2025年上升到3亿•我国现有糖尿病患者4千万，居世界第2位（第一位是印度，第三位是美国）•糖尿病已成为第三大非传染性疾病，负担重，威胁人类健康第二糖尿病►高血糖与高血脂和高血压一样，本身危害不大，但是其并发症危害很大►约70%的患者死于糖尿病并发症，其中最主要最致命是心血管风险糖尿病的危害2优势高血糖并发症急性并发症优势慢性并发症第二糖尿病►高血糖并发症糖尿病的危害2●糖尿病酮症酸中毒●高渗性非酮症糖尿病昏迷病死率高达40%，多见于50～70岁●感染皮肤感染造成各种皮肤病，泌尿系统感染，呼吸系统感染造成肺结核发病率升高优势急性并发症第二糖尿病►高血糖并发症糖尿病的危害2●糖尿病肾病肾小球硬化症●糖尿病视网膜病变眼底改变，失明等●糖尿病性心脏病变冠心病，糖尿病心肌病，心脏自主神经病变等●糖尿病性脑血管病变脑梗死，脑出血等慢性并发症第二糖尿病►高血糖并发症糖尿病的危害2●糖尿病神经病变病变部位以周围神经最为常见●眼部病白内障，青光眼，黄斑病等●糖尿病足患者因末梢神经病变，下肢动脉供血不足，以及细菌真菌感染，引起足部疼痛，皮肤深溃疡，肢端坏疽等病变慢性并发症第二糖尿病►目前国际上还没有完全根治糖尿病的方法，主要是通过饮食控制和药物降糖来达到控制血糖的目的。►对于I型糖尿病患者只能采用胰岛素治疗►对于II型糖尿病患者，根据患者情况采用不同的治疗方式糖尿病的药物治疗3第二糖尿病糖尿病的药物治疗3►II型糖尿病的治疗，对于早期确诊的患者根据患者情况采用不同的治疗方式一般采取三步：饮食控制口服降糖药胰岛素注射传统口服降糖药物（单种）联合口服降糖药物（2种）GLP-1类似物DPP-4抑制剂等促胰岛素释放在口服降糖药物逐渐耐受或胰岛β细胞功能减退到一定程度后，需胰岛素直接注射基础胰岛素预混胰岛素预混胰岛素或长效胰岛素和长效胰岛素伴随终生生活方式干预要贯穿全程第二糖尿病糖尿病的药物治疗3►糖尿病发病机制不完全清楚►目前药物的降糖机制主要有三点：1.直接补充胰岛素2.促进自身胰岛素功能补偿3.抑制体内糖类代谢后两者的靶点众多，因此针对不同靶点药物类型也比较多第二糖尿病糖尿病的药物治疗3►糖尿病发病机制不完全清楚►目前药物的降糖机制主要有三点：1.直接补充胰岛素2.促进自身胰岛素功能补偿3.抑制体内糖类代谢后两者的靶点众多，因此针对不同靶点药物类型也比较多第二糖尿病糖尿病的药物治疗3►降糖药物的分类中药和西药之分►目前西药在糖尿病的治疗中占主导地位，中药降糖品种为我国特有，在临床上也仅用于辅助治疗。►西药降糖药物的分类胰岛素类西药注射类口服类肠促胰岛素类（GLP-1类似物）胰岛素促泌剂类噻唑烷二酮类直接补充胰岛素发挥肠促胰素效应促进β-细胞释放胰岛素双胍类抑制肝糖原分解延缓胃肠道碳水化合物吸收肠促胰岛素类（DPP-4抑制剂）抑制GLP-1降解延长肠促胰素效应增强机体组织对胰岛素的敏感性磺酰脲类刺激胰腺分泌胰岛素同时促进肝糖原合成格列奈类刺激胰腺分泌胰岛素糖苷酶抑制剂类西药降糖药物的分类第二糖尿病降糖药物市场规模不断增加2014年已成为全球第3大用药品种降糖药物研发方向4销售额增幅第二糖尿病(超)长效GLP-1类似物降糖药物研发方向4(超)长效胰岛素类似物SGLT2抑制剂GK激动剂DPP-4抑制剂第二糖尿病►在降糖药物当中胰岛素类药物仍是主流除了I型糖尿病患者必须使用胰岛素治疗外，约80%的后期II型糖尿病患者和口服降糖药物不理想的患者都需要通过胰岛素来控制血糖，因此胰岛素药物仍是当今对付糖尿病的最主要手段►在胰岛素类药物当中长效胰岛素类似物是发展趋势降糖药物研发方向4(超)长效胰岛素类似物第二糖尿病►在降糖药物当中胰岛素类药物仍是主流►胰岛素类药物发展历史名称代表产品上市时间全球市场占比特点第一代：动物胰岛素动物胰岛素1920年已淘汰免疫原性高第二代：重组人胰岛素优泌林1970年≈20%起效时间固定易致低血糖第三代：胰岛素类似物（速效/长效）诺和锐，诺和灵，来得时1990年≈80%可调整起效时间血糖相对平稳第四代：胰岛素类似物（超长效）Degludec2013年-降糖平稳且可减少注射次数降糖药物研发方向4(超)长效胰岛素类似物第二糖尿病►长效胰岛素类似物优势：患者血糖曲线平稳，在有效降糖的同时，显著减少夜间低血糖风险，同时注射次数减少，大大提高患者顺从性实现长效的手段：不影响生物效应的情况下，将胰岛素与载体相连，借助载体的优势实现长循环载体有：聚乙二醇，白蛋白等►在降糖药物当中胰岛素类药物仍是主流降糖药物研发方向4(超)长效胰岛素类似物第二糖尿病►在降糖药物当中GLP-1类药物机制新颖是降糖药物发展的另一趋势►GLP-1类药物特点●相比于胰岛素类药物，能够避免胰岛素摄入过量导致的低血糖风险●相比单纯促进胰岛分泌的药物（如磺脲类、格列奈类）具有一定的胰岛β细胞保护功能降糖药物研发方向4(超)长效GLP-1类似物第二糖尿病►GLP-1：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由小肠分泌的肠促胰岛素，主要根据体内的血糖水平来决定分泌量。GLP-1可以根据血糖水平直接刺激胰岛α细胞和β细胞的功能，增加胰岛素的分泌，同时抑制胰高血糖素的释放，从而达到血糖依赖型的降糖效果。降糖药物研发方向4(超)长效GLP-1类似物第二糖尿病►GLP-1类似物：1）GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-4（DPP-Ⅳ）降解，半衰期仅1-2分钟，GLP-1类似物首要要求就是延长其血液留存时间2）GLP-1类似物均为多肽类药物，需要注射给药，一定程度上降低了患者顺应性基