58一期临床试验设计方案

2020/2/41I期临床试验的设计与实施李金恒国家药品临床研究基地南京军区南京总医院临床药理科2020/2/42药品注册管理办法(2002.12.1起施行)中药、天然药物注册分类化学药品注册分类生物制品注册分类化学药品注册分类1.未在国内外上市销售的药品2.改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂注册分类1~5的品种为新药注册分类6的品种为已有国家标准的药品2020/2/43药物临床研究分类临床试验生物等效性试验药物临床研究要求注册分类1、2的新药：临床试验注册分类3、4的新药：人体药代动力学研究+随机对照临床试验（至少100对）注册分类5的新药：口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对）速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+临床试验（至少100对）注册分类6的药品：口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)其他非口服固体制剂：可免临床研究2020/2/44临床试验分期I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段耐受性程度、药代动力学II期：治疗作用初步评价阶段随机盲法对照，评价安全性、有效性III期：治疗作用确证阶段在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系IV期：新药上市后申请人自主应用研究阶段广泛条件下考察疗效、ADR，评价利益与风险关系，改进给药剂量等2020/2/45I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期研究内容：(1)耐受性试验是安全性，不是有效性!(2)药代动力学研究研究目的：(1)人体对药物的耐受程度(2)药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定II期给药方案提供依据。2020/2/46临床试验前的研究资料临床前动物实验已证明安全性、有效性报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临床试验I、II、III期临床试验的批准件常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则2020/2/47一、耐受性试验2020/2/48试验程序国家SFDA批件临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书研究人员培训，I期病房的准备体检初选自愿受试者，合格者入选合格入选者：知情同意、志愿受试，签署知情同意书单次耐受性试验累积性耐受性试验数据录入与统计分析总结报告2020/2/49入选标准健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物）年龄在18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外）体重：标准体重的±10%范围内，或体重指数为24~27；同一批试验受试者体重应相近标准体重(kg)=0.7(身高cm-80)例：身高180cm者，标准体重为70.0kg，入选范围为63.0~77.0kg体重指数(BMI)=体重kg/(身高m)2血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在正常范围2020/2/410排除标准妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精、药物滥用病史具有较低入组可能性情况（如体弱等）过敏体质(两种以上药物、食物、花粉)患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验）研究者认为不能入组的其他受试者2020/2/411退出标准受试者依从性差，不能按时按量用药使用其他影响耐受性判断的药物或食物受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者失访2020/2/412剔除标准不符合入选标准者符合排除标准者未药用者无任何记录者2020/2/413单次给药耐受性试验设计总数20-40人，每人只用1个剂量预先确定起始剂量、最大耐受量(MTD)在起始剂量~最大耐受量范围内，预设6~8个剂量组每个剂量组人数低剂量：23人/组；接近治疗量：68人/组给药途径：推荐用于临床的给药途径起始剂量应用后如无ADRs，可逐步递增剂量(低剂量高剂量)，以找出MTD第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验2020/2/414确定最大耐受量–试验终止在某剂量组试验中出现了不良反应，此前的较低剂量为最大耐受量试验终止出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）半数受试者（如3/6，4/8）出现轻度不良反应抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时，不再增加剂量试验终止2020/2/415单次给药试验起始剂量的估计有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4同类药临床有效量：取该剂量的1/10，作为起始剂量无参考时：根据临床前动物试验结果，推算起始剂量2020/2/416由临床前资料估算单次给药起始剂量Blachwell法敏感动物LD50的1/600或最低有毒量的1/60改良Blachwell法(考虑安全性)两种动物急毒试验LD50的1/600及两种动物长毒的有毒量的1/60以其中最低者为起始剂量Dollry法(考虑有效性)最敏感动物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/302020/2/417起始剂量估算例：某药口服临床前药效及毒性试验结果小鼠急毒LD50＝3000mg/kgLD10＝1900mg/kg最小有效量MED＝200mg/kg大鼠急毒LD50＝1000mg/kg最小有效量MED＝100mg/kg长毒最低有毒量＝360mg/kg家犬长毒最低有毒量＝180mg/kg长毒最大耐受量＝60mg/kg同类药物，人体治疗量＝10mg/kg＝600mg2020/2/418起始剂量估算（mg/kg）mg/kgBlachwellDolleryFibonacciLD50长毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠3000/600=5.0200/100=2.01900/100=19大鼠1000/600=1.7360/60=6.0100/100=1.0家犬180/60=3.0180/40=4.5人体10/10=1.0取最小值1.71.0-2.04.5-19起始剂量以Blachwell法定为1.7mg/kg(96-102mg/人，取100mg/人)注意：安全范围很大的药物可取最大值2020/2/419单次给药最大剂量的估计同样药、同类药，或结构相近的药物：单次最大剂量动物长毒试验：引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的1/10动物长毒试验：最大耐受量的1/5~1/2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性2020/2/420最大剂量估算(mg/kg)mg/kg长毒最低中毒量长毒最大耐受量临床有效量1/101/5~1/2家犬180/10＝1860/5＝12人体10取最大值181210最大剂量定为18mg/kg(1000mg/人)比起始量1.7mg/kg大10倍，故递增6-7次即可2020/2/421单次给药剂量递增方案(爬坡试验）(1)费氏递增法(改良Fibonacci法):开始递增快，以后按+1/3递增：+100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按+1/3递增)(2)定比递增法：+1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用I期临床试验的剂量递增方案试验次数123456789101112费氏递增123.356.79121621283850+1/1递增1248163264128+1/2递增11.52.23.457.6111726385887+1/3递增11.31.82.43.245.67.5101318242020/2/422试验安排(爬坡试验)起始量第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次100mg1002003305006709001200递增返回法2人2人2人2人2人2人/第一轮(轻1人)第二轮//4人4人4人1人(轻1人重1人)固定例数法246666*递增返回法：第一轮900mg有一人重度反应，故不做1200mg；用该量重复一人出现轻度反应，故第二轮用330、500、670mg组，各加做4人；本次试验共25人。*固定例数法：人数稍多，但进行速度快，常用2020/2/423本例单次用药各组递增剂量示意图01002003004005006007008009001000110012001234567组别剂量(mg/kg)2020/2/424本例单次用药各组递增比例示意图0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%1234567剂量组别递增比例2020/2/4252020/2/426多次给药试验设计预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行另一组试验每天单次，体积过大可多次用药用药时间：原则同预期疗程；健康志愿者5-10天，4-6周2020/2/427续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定)组别第1组第2组(备选)第2组(备选)剂量/日500mg670mg330mg剂量说明选次大耐受量最大耐受量治疗量范围人数6-8人6-8人6-8人用药次数每日1次每日1次每日1次用药时间7天7天7天备注第1组无ADR第1组有ADR时选用时选用2020/2/428耐受性试验急性试验：常用；单次给药后观察24～48h(有不良反应观察至消失)亚急性试验：根据需要观察多日观察指标主观指标：受试者描述用药前后的症状客观指标：试验前后的体征、检验检查重要生命体征：不同时间的心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG等三大常规，肝肾功能，出凝血试验，乙肝全项、胸透、B超(肝、胆、脾、胰)2020/2/429耐受反应观察表不适主诉□无□有用药局部反应□无□有皮疹□无□有瘙痒□无□有巩膜黄染□无□有皮下出血□无□有鼻衄□无□有鼻塞□无□有牙龈出血□无□有头晕□无□有心悸□无□有胸闷□无□有失眠□无□有…….（如填写“有”，则需要再记录至不良事件表）2020/2/430严重不良事件记录临床研究批准号医疗机构及专业名称报告单位名称报告时间药物名称、类别、剂型临床研究类别病人姓名、性别、年龄、民族、疾病诊断SAE情况：□导致住院□延长住院时间□伤残□功能障碍□导致先天畸形□危及生命或死亡□其它发生时间：年月日严重程度：□轻度□中度□重度试验药物：□继续用药□减小剂量□药物暂停后又恢复□停用药物SAE转归：□症状消失(后遗症□有□无)□症状持续□死亡(死亡时间：年月日)与试验药物关系：□肯定有关□可能有关□可能无关□无关□无法判定破盲情况：□未破盲□已破盲（破盲时间：年月日）SAE报道情况：国内：□有□无□不详国外：□有□无□不详发生及处理的详细情况：2020/2/431症状定量：评价受试者的自我感觉、副作用1.问卷(questionnaire)：所用工具为量表(scales)-根据测验的性质、用途而编制，经过标准化的统计学处理(信度、效度及项目分析)-量表结构明确，包括很多具体问题由受试者作答，并换算为数量值。自陈量表(self-reportinventory)是非式：对问题回答“是”或“否”二择一式：对两个内容相反的问题，让受试者选择其一等级式：对某一问题分为不同等级作答2020/2/432症状定量：2.目视模拟标尺(visualanaloguescale,VAS)：视觉模拟评分法-试验前向受试者说明填表目的、方法等-事先将某种主观感觉分出等级(如03级，共4级)，由受试者自己选择-由受试者于用药前、后的不同时