《药物化学基础(中职药剂专业)》第5章：镇痛药

第5章镇痛药主要内容•第1节吗啡及半合成衍生物•一、吗啡生物碱类•二、吗啡的半合成衍生物•第2节吗啡的全合成代用品•一、全合成代用品结构类型•二、常用药物•第3节内源性镇痛物19:46学习目标•1．掌握镇痛药的分类；盐酸吗啡、盐酸哌替啶的化学结构、理化性质、作用特点。•2．理解磷酸可待因、枸橼酸芬太尼、喷他佐辛的理化性质和作用特点。•3．了解内源性镇痛物质和镇痛药的受体模型及受体学说。19:46镇痛药•概念：又称麻醉性镇痛药①作用于中枢神经系统；②减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪③不影响意识及其他感觉•特点：多数药物反复使用可成瘾使用中按麻醉药品实施特殊管理19:46第1节吗啡及半合成衍生物•1804从阿片中提取分离得到纯品吗啡；•1847年确定分子式；•1927年阐明化学结构；•1952年完成全合成；•1968年证明其绝对构型；•70年代后，揭示出其作用机制吗啡的来源：CDEBHONOHOCHA3吗啡罂粟科植物罂粟或白花罂粟的浆果浓缩物即阿片19:46一、吗啡生物碱类•代表药：盐酸吗啡结构性质OOHCH3NHO醚结构在酸性下分解常用其盐酸盐显酸性叔胺基生成阿扑吗啡鉴别使用中采取防稳定措施被铁氰化钾氧化与FeCl3反应显蓝色被空气氧化与FeCl3反应还原性酚羟基显蓝紫色显蓝色酸碱两性显碱性与甲醛硫酸反应苯环19:46•吗啡在光照下被空气氧化，生成毒性较大的伪吗啡（双吗啡，5-2）和N-氧化吗啡（5-3）的反应：CH3OOHNHOO2HOOHOHONOHOCH3NH3CHONOHOCH3O(5-2)(5-3)+19:46吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿扑吗啡（5-4）。阿扑吗啡被稀硝酸氧化成邻醌化合物（5-5）的反应：ONCH3HCl,H3PO4CH3NOHHOHOOH[O]OOH3CHN(5-4)(5-5)19:46二、吗啡的半合成衍生物•常见结构类型：可待因狄奥宁海洛因二氢埃托菲3NOCH3COOOOCCHCH3NCH3OH3COOHNCHOCH3CH2OOH319:46二、吗啡的半合成衍生物•代表药：磷酸可待因CodeinePhosphate结构性质与吗啡比较：NCH3OOHH3COH3PO41.5H2O药名结构化学性质甲醛硫酸试液三氯化铁试液吗啡蓝紫色可待因甲基吗啡红紫色不显色，与浓硫酸溶液共热显蓝紫色19:46第2节吗啡的全合成代用品化学结构类型及常用药物：•苯基哌啶类：哌替啶、芬太尼•氨基酮类：美沙酮•吗啡烃类：左啡诺•苯吗喃类：喷他佐辛•其他类：曲马多、布桂嗪19:46•案例5-1如果你是一名药师，遇到了下面的情况：李某在建筑工地上不小心被砸伤了，转院到你所在的医院，从受伤到现在，原医院对李某使用吗啡镇痛已有4个多月。李某的主治医生考虑长期使用吗啡，可能会导致药物的依赖性和成瘾性，医生想更换镇痛药物，特向你提出咨询。•问题：1.合成镇痛药的结构类型有哪些？各有何特点？2.合成镇痛药与吗啡的化学结构、活性有何异同？3.在可待因、哌替啶、喷他佐辛三种镇痛药物中，你会推荐给患者使用哪种药物，为什么？19:46一、苯基哌啶类•代表药：盐酸哌替啶PethidineHydrochloride结构与性质CH3OCH3ONHCl苯环，与甲醛－硫酸试液反应显橙红色酯键，苯基的电子效应及空间位阻影响水解性较小鉴别，与吗啡区别19:46一、苯基哌啶类•代表药：枸橼酸芬太尼FentanylCitrate结构与性质OCH3ONNHOHOHOHOOOHO显枸橼酸盐的鉴别反应甲醛硫酸试液橙红色19:46二、氨基酮类•代表药：盐酸美沙酮MethadoneHydrochloride结构与性质H3CNCH3CH3OH3CHCl羰基位阻较大，不发生一般羰基的反应叔胺结构，具有较强碱性可与生物碱沉淀试剂反应19:46三、吗啡烃类•吗啡烃类为吗啡结构中去掉呋喃环，保留其余四环的一类化合物。常见：左啡诺布托啡诺HONCH3(5-19)(5-20)NHOOH19:46四、苯吗喃类•代表药：喷他佐辛Pentazocine结构与性质NHOCH3CH3CH3CH3三个手性碳原子，左旋体的镇痛活性比右旋体强，药用外消旋体酚羟基，遇三氯化铁稀硫酸溶液呈黄色使酸性高锰酸钾溶液褪色19:46•案例5-1如果你是一名药师，遇到了下面的情况：李某在建筑工地上不小心被砸伤了，转院到你所在的医院，从受伤到现在，原医院对李某使用吗啡镇痛已有4个多月。李某的主治医生考虑长期使用吗啡，可能会导致药物的依赖性和成瘾性，医生想更换镇痛药物，特向你提出咨询。问题：在吗啡、可待因、度冷丁、喷他佐辛四种镇痛药物中，你会推荐给患者使用哪种药物，为什么？19:46五、其他类镇痛药物•临床常用药物及结构类型HOOCHNCH3CH33NNCH3ONCH3S(5-25)曲马多布桂嗪苯噻啶19:46第三节内源性镇痛物•1973年在动物脑内发现了吗啡受体（阿片受体），有人推测人和动物体内应有内源性阿片样物质作为阿片受体的天然配基。•1974年从猪脑内提取、分离、纯化两种具有吗啡样镇痛作用的五肽，统称为脑啡肽，即：亮氨酸脑啡肽（LE）甲硫氨酸脑啡肽（ME）•继脑啡肽发现之后，又陆续发现了具有镇痛活性的内源性物质20多种，如16肽的α-内啡肽，31肽的β-内啡肽等，我们将这些内源性镇痛多肽统称为内啡肽。H-酪-甘-甘-苯丙-甲硫-OHH-酪-甘-甘-苯丙-亮-OH19:46镇痛药的构效关系•包括三个结构部分：•①分子结构中具有一个平坦的芳环结构，通过范德华力与受体的平坦区结合；•②分子中具有一个碱性中心，在生理pH条件下，大部分电离为阳离子，并通过静电力与受体表面的阴离子部位相结合；•③碱性中心与平坦的芳环结构在同一平面，含有哌啶或类似哌啶空间结构的烃基部分在立体构型中突出于平面的前方，可以嵌入受体中的凹槽部位产生疏水性结合。19:46阿片受体模型阴离子部位凹槽平坦芳香结构19:46