丁健-分子靶向抗肿瘤药物十年-中文终稿

分子靶向抗肿瘤药物十年丁健中国科学院上海药物研究所细胞毒分子靶向肿瘤药物20112011GleevecIressaAvastin分子靶向药物销售额2010年325亿美元2013年预计达485亿美元未来十年将会增至600亿美元q细胞信号转导q肿瘤新生血管生成q胞外基质q细胞周期分子靶向抗肿瘤药物主要分类q细胞凋亡qDNA损伤修复系统q泛素化-蛋白酶体系统q表观遗传修饰系统q肿瘤代谢q肿瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路MAPK信号通路分子靶向抗肿瘤药物十年n癌基因依赖型肿瘤n罕见肿瘤治疗n广谱型与特异型n耐药性分子靶向抗肿瘤药物十年启示n联合用药策略n细胞毒类药物n毒副作用n个性化治疗癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)分子靶向药物十年启示——n一种肿瘤、一个基因、一个药物p乳腺癌——HER2p慢性粒细胞性白血病——BCR-ABLp恶性黑色素瘤——B-RAF癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖(OncogeneAddiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象——Weinstein于2002年提出癌基因依赖型肿瘤：OncogeneCancerMYCLymphoma,LeukemiaRASPancreatic,thyroid,colon,NSCLCHER2Breast,ovarian,NSCLSB-RAFMelanoma,thyroid,colorectalEGFRNSCLC,glioblastoma,colon,pancreasABLCMLPDGFRGlioma,GISTKITGISTPGFR3MyelomaALKALCLAURORAkinaseColon,breastRETThyroidOsteogenicsarcomaOsteocytes乳腺癌与HER2n受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一n调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化n在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达靶向HER2的单克隆抗体——Herceptinn靶向HER2的单克隆抗体——首个用于临床的分子靶向药物n首次于1998年被FDA批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌的治疗n单药或与细胞毒类药物Taxol联合用于转移性乳腺癌的一线治疗慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABLn第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活n90%以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevecq口服用药q专一性强q毒副作用小q对正常细胞影响很小2001年5月FDA批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病n丝-苏氨酸激酶,是RAS通路下游MEK的主要激活因子n60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变n90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变恶性黑色素瘤与B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004缬氨酸谷氨酸Flahertyetal.NEngJMed,2010nPlexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E突变体的抑制剂n口服有效，目前处于临床III期研究n对80%B-RAFV600E突变的恶性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤PLX4032Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潜在问题——耐药性产生n40%患者使用8-12个月后产生显著耐药n耐药机制一：通过COT激活MEKn耐药机制二：通过RTKs例如PDGFRβ代偿MEK下游信号通路罕见肿瘤治疗分子靶向药物的十年启示——nHedgehog抑制剂（基底细胞瘤）nPARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）(Orphantumor)罕见肿瘤(Orphantumor)罕见肿瘤(Orphantumor)：发病极低(200,000)，少获得研究资助FromEuropeanSocietyforMedicalOncologyHedgehog通路n正常情况q静息和激活两种状态q细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞表面受体Patched(Ptch)，从而削弱后者对效应分子Smoothened(Smo)的抑制作用q在早期发育过程中调节细胞的生长和分化，但在健康的成年人中呈静息状态n调控异常qHedgehog通路信号分子的突变可导致部分肿瘤的恶性生长，包括儿童最常见的脑部恶性肿瘤髓母细胞瘤以及许多成年人肿瘤，尤其是基底细胞癌靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449n阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体PTCH和/或SMOnCruis和Roche联合研发n自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期基底细胞癌患者GDC-0449治疗晚期基底细胞癌VonHoffetal,NEnglJMed,2009nPhaseIstudyq33例原位或转移的晚期基底细胞癌患者qGDC-0449单药口服给药qPR(16/33),CR(2/33),SD(11/33),PD(4/33)GDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展AACR,2011——PhaseIIreportfrom2011AACRannualconferencen36例基底细胞癌病人，24例每日150mgGDC-0449口服给药，其他12例给予安慰剂nGDC-0449给药组比对照组肿瘤体积显著减小nGDC-0449预防新的肿瘤的发生n多发性基底细胞癌的高危患者，有效的药物治疗来代替多次手术，可避免手术导致的毁容BRCAmutationcancerriskBRCA与乳腺癌n重要的DNA损伤修复蛋白nBRCA基因产物的缺乏与散发性或遗传性恶性肿瘤的发生有关Courtesy:MyriadGenetics.IncPARP抑制剂治疗BRCA缺失乳腺癌n单用：BRCA1-/-、BRCA2-/-细胞n联合用药：增敏烷化剂:temozolomideTopoI抑制剂:IrinotecanDNA交联剂:Cisplatin离子辐射nPARP1抑制剂特异作用于同源重组修复通路缺陷的肿瘤病人正常细胞肿瘤细胞修复通路协同致死临床研究PARP-1抑制剂BSI-201***TriplenegativebreastcancerPhaseIIIBraincancer(malignantglioma);uterinePhaseII(endometrial)cancer;ovariancancerAZD2281***MetastaticbreastcancerPhaseIIIadvancedovariancancer;OvariancancerPhaseIABT-888Metastaticbreastcancer,PhaseIImetastaticmelanoma,braincancerAG-14699Solidtumors,metastaticbreastcancerPhaseIIadvancedovariancancerINO-1001MalignantmelanomaPhaseIIMK-4827Ovariancancer;advancedsolidtumorsPhaseICEP-9722advancedsolidcancerPhaseIAgentIndicationPhaseofdevelopment广谱型与特异性分子靶向药物十年启示——广谱型抑制剂特异型抑制剂q广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点/通路，比特异性的酪氨酸激酶抑制剂具有更好临床表现，但毒副作用大q广谱型酪氨酸激酶抑制剂如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已经证实比特异性抑制剂具有更好的治疗效果，毒副作用可耐受q特异型酪氨酸激酶抑制剂靶点专一、毒副作用小、但疗效不理想。q特异型抑制剂如SU5416SU6668临床试验失败，主要是激活下游信号通路的交互代偿作用和旁路导致多年新药研发的经验表明，广谱型酪氨酸激酶抑制剂体现出更有希望的前景NatureReviewsDrugDiscovery,2009上市和正在临床研究的代表性广谱型抑制剂代表性广谱型抑制剂q口服的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂q抑制肿瘤生长和新生血管生成qFDA于2006年批准Sunitinib上市，作为晚期/转移性肾细胞癌的一线治疗药物，以及对Gleevec不耐受或耐药的胃肠道间质肿瘤10cdk20.6Src10EGFR0.08-0.25Flt34Met0.001-0.01Kit2.4IGFR-10.008±0.003PDGFRß0.8Abl0.009±0.002KDRIC50(mM)KinaseIC50(mM)KinaseSunitinibNatureReviewsDrugDiscovery,2007KinaseassayIC50C-RAF,mVEGFR210nMVEGFR310–20nMwtB-RAF,V599EB-RAF,p38,PDGFR20–40nMFLT-3,c-KIT40–80nMVEGFR280–160nMEGFR,PKC,MEK,ERK10mMn最早作为Raf激酶抑制剂进行开发n2005年12月，FDA批准其上市治疗晚期肾细胞癌n对肝癌和黑色素瘤也有较好效果SorafenibSorafenib治疗晚期肝癌晚期肝癌患者使用Sorafenib中位生存期和疾病进展时间及均比对照组延长3个月Llovetetal.,NEnglJMed,2008耐药性分子靶向药物的十年来启示——nEGFR抑制剂耐药酪氨酸激酶抑制剂耐药性p基因突变导致药物不结合p导致其他激酶激活p导致磷酸酶功能降低获得性耐药内在性耐药p冗余激酶的同步激活p激酶下游分子突变p癌基因沉默n抑制EGFR导致c-Met激活nEGFR磷酸酶功能降低n激活的IGF1R、INSRnEGFR下游KRAS突变nE-cadherin基因沉默EGFR突变导致耐药NatureReviewsCancer,2011EGFR二次突变耐药性突变增敏性突变nEGFR酪氨酸790位点的突变(T790M)是EGFR抑制剂最重要的耐药机制之一nEGFR抑制剂耐药的病人中约有50%具有该突变c-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药McDermottetal.JClinOncol,2009c-Met扩增EGFR抑制剂耐药EGFR抑制剂敏感Engelmanetal.,Science.2007nEGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增nc-Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药NatureReviewsCancer,2011克服EGFR耐药的治疗策略——同时靶向多条通路联合用药及其策略分子靶向药物十年启示——联合用药p分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导p分子靶向药物联合用药p其他（与激素、放射治疗联用等）p基于药物作用特点的联合用药p基于药物作用机制的联合用药p基于药物毒性的联合用药p基于耐药机制的联合用药p基于给药方案的联合用药n联合用药策略：n联合用药方式：分子靶向药物联合用药Kummaretal.,NatureReviewsDrugDiscovery,2010n抑制同一作用靶点n抑制通路上下游n抑制具有代偿功能的不同通路分子靶向药物联合用药——Regalesetal.,JClinInvest.2009n新一代不可逆的EGFR抑制剂BIBW-2992与EGFR单克隆抗体cetuximab联用能显著抑制erlotinib耐药的EGFRT790M移植瘤靶向同一作用靶点分子靶向药物联合用药——靶向通路上下游Lietal.,CancerCell.2007n不可逆EGFR抑制剂HKI-272与Rapamycin联用，能显著抑制EGFRT790M-L858突变的肺癌移植瘤分子靶向药物联合用药——靶向具有代偿功能的不同通路Engelmanetal.,NatureMedicine,2008Azadetal.,J.Clin.2008nSo