高泌乳素血症治疗

高泌乳素血症的诊治湖州市妇幼保健院王家建高泌乳素血症（HPRL）一般指正常育龄妇女二次血清PRL值均大于25ng/ml，常伴有闭经、溢乳、无排卵和不孕。患病率：一般人群中占0.4%，妇科生殖内分泌失调中9-17%。有报道：15%无排卵女性有高PRL血症；43%无排卵伴有溢乳者存在HPRL；约3%~10%PCOS有HPRL。概述提纲泌乳素生理高泌乳素血症对女性生殖功能的影响高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断高泌乳素血症的治疗妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用1928年在牛垂体前叶中发现泌乳素，1970年从人垂体腺中分离出人泌乳素，1971年Friesen采用放射免疫法检测出人血中的泌乳素；人泌乳素（PRL）基因位于第6号染色体，PRL、GH和绒毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的碱基序列高度同源；人类PRL蛋白由199个氨基酸，相对分子量23-24KD。泌乳素生理种类分子量亲和性生物活性体内分布小PRL22000-23000高/非糖基化高60-90%大PRL50000低低15-30%大大PRL100000低低10%异型PRL25000糖基化中PRL分子结构对乳腺的作用促进乳腺发育促进乳汁生成促进泌乳的启动和维持PRL生理作用对下丘脑－垂体－性腺轴的作用中枢作用（短路负反馈调节）PRL↑→下丘脑→DA↑PRL↑→GnRH↓→FSH、LH↓直接抑制LH的释放的频率和振幅性腺作用生理剂量PRL有营养黄体的作用，高水平PRL产生抑制作用。参与应激反应在应激状态下，血中PRL浓度升高，而且往往与促肾上腺皮质激素（ACTH）和GH浓度的增高一起出现，PRL可能是应激反应中腺垂体分泌的三大激素之一PRL生理作用多巴胺γ-胺基丁酸+TRH组织胺5－羟色胺去甲肾上腺素雌激素前列腺素血管活性肠多肽血管紧张素II-释放因子PRF抑制因子PIF下丘脑PRL的调节－雌激素雌激素促进垂体分泌和释放PRL通过下丘脑抑制PIF的作用直接刺激垂体PRL细胞分泌PRL大量雌激素防止PRL充分发挥作用，可能是通过影响PRL与其受体结合PRL的调节－其他激素甲状腺素：甲状腺素能降低TRH所引起的PRL释放反应，可能是直接作用于垂体前叶肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素可抑制PRL的分泌，并降低TRH所引起的PRL释放反应泌乳素的调节-药物作用使PRL的药物萝芙类（如利血平）噻嗪类（如氯丙嗪）甲基多巴使PRL的药物：溴隐亭（bromocryptine）阿朴吗啡（apomorphine）多巴胺PIF－多巴胺（Dopamine）分泌多巴胺的神经元位于弓状核内，其轴突终未于中央突起部外层垂体前叶催乳细胞上发现有多巴胺受体实验动物给予多巴胺类似物可显示PRL释放被抑制的现象。门脉系统中多巴胺水平下降20％，血浆中PRL的含量即上升20倍PIF－-氨基丁酸(GABA)非多巴胺类的PRL抑制素，也可从下丘脑组织中提取出来垂体前叶泌乳细胞上有GABA受体高水平GABA可抑制PRL的分泌，其有效量比多巴胺大10倍PRL随年龄的变化020406080100120新生儿三个月青春期成年人绝经后1年泌乳素水平PRL24小时节律PRL重妊娠至产后变化足月孕8周提纲泌乳素生理高泌乳素血症对女性生殖功能的影响高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断高泌乳素血症的治疗妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用泌乳素升高可能激发下丘脑多巴胺释放抑制临近GnRH神经元GnRH的分泌下丘脑促性腺激素的排卵峰及基础分泌受抑制由于GnRH受抑制因而垂体促性腺激素的排卵峰首先被抑制，继而影响到垂体促性腺激素的基础分泌PRL的旁分泌作用抑制LH分泌黄体功能不足，反复流产无排卵垂体卵巢泌乳素可抑制卵泡细胞对促性腺激素的敏感性在高泌乳素血症的情况下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢对外源性促性腺激素反应性降低或不反应血泌乳素过高可使黄体提早溶解并抑制卵泡颗粒细胞合成孕酮肾上腺PRL参与调节肾上腺雄激素的产生，使循环中雄激素升高使LH分泌的频率的下降颗粒细胞黄素化的维持作用减弱，黄体期缩短、不孕或/和早期流产形成卵泡黄素化不破裂（luteinizingunrupturedfollicles，LUF）可能引起卵泡发育延迟HPRL对自然排卵的影响HPRL可干扰卵泡的成熟及黄体的功能需要促排卵的患者：如果泌乳素水平高，应首先选择降低PRL的水平，观察卵泡的生长及排卵情况若PRL恢复正常后仍无排卵，再考虑促排卵HPRL对促排卵的影响提纲泌乳素生理高泌乳素血症对女性生殖功能的影响高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断高泌乳素血症的治疗妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用在非选择的正常成人中发病率为0.4％在一个家族为单位的流行病学调查中HPRL发生率为5％在育龄妇女中为9-17％闭经患者中发病率9％泌乳患者中发病率25％闭经＋泌乳患者中为70％有性功能减退和不育的男性患者中为5％流行病学药物性：任何影响DA代谢的药物，100ng/mL病理性下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻原发性和/或继发性甲状腺功能减退获得自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株传入神经通过增强的刺激可加强PIF作用PRL肾脏降解受损肝性脑病时，假神经递质形成，从而PIF作用减弱特发性除外上述生理性、药物、垂体肿瘤或其它器质性病变所导致的PRL升高大多数表现为PRL轻度升高，病程较长，但可恢复正常病因诊断－病史、体格检查临床表现：月经改变或不孕、溢乳、体重增加等询问有无服用有关药物，如氯丙嗪、利血平或口服避孕药体格检查注意乳腺病理情况，胸壁病变，有无肢端肥大症或柯兴症候群表现。妇科检查注意有无盆腔肿块或生殖器萎缩表现。诊断－实验室检查PRLHCGFSH、LHTRH、TSH肾上腺功能的检查肾功能、肝功能诊断－兴奋或抑制试验TRH试验静脉注射TRH500ug，15分钟后测血PRL水平，可增至49ng／ml以上。比基础值高1～2倍，但垂体瘤患者TRH的PRL释放效应低于正常氯丙嗪兴奋试验肌注氯丙嗪25～50毫克后，一般在60～90分钟内PRL增加一倍，且持续3小时。试验结果阳性表示高泌乳素血症可能系功能失调所致，因肿瘤分泌激素有一定自主性，较少受刺激影响左旋多巴试验口服左旋多巴500mg，2～3小时内使血PRL水平明显下降4ng/ml。如无明显下降，表明其分泌具自主性而抑制控制已失效，则垂体肿瘤的可能大诊断－影像学检查血清PRL水轻升高而未发现其他明确病因或血清PRL100ng/ml时，均应行鞍区影像学检查(MRI或CT)，以排除或确定是否存在压迫垂体柄或分泌催乳素的颅内肿瘤及空蝶鞍综合征等。复查最好在同一实验室测定警惕大“大”PRL的存在PRL过高超过实验室测定范围重复测定除外原发甲低、妊娠、肾衰、肝硬变等测定要求患者早晨进食糖水化合物10点前来医院静坐40分钟到1小时，避免入睡11点前后取血实验室检查是否确实存在提示高泌乳血症的临床表现复查是否确实存在PRL升高病史是否找到生理性、药物性或病理性因素其他实验室检查以确定是否存在妊娠、甲减、肾功能低下等原因MRI/CT是是否否，或PRL＞100ng/ml重新考量临床表现，考虑其他诊断随访监控症状，定期复查PRL水平停药(不可轻易停用神经精神科用药）48－72小时后PRL↓生理因素不存在时PRL↓存在明确原因，进行相应处理特发性高PRL血症，随访观察不明确不明确是，反证确定是阳性可疑患者阴性PRL腺瘤其他鞍区病变诊治流程提纲泌乳素生理高泌乳素血症对女性生殖功能的影响高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断高泌乳素血症的治疗妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用药物高泌乳素血症手术（泌乳素腺瘤）放疗*:Gillametal.August2006,27(5):485–534治疗方案垂体肿瘤的分级分级特点0级肿瘤位于垂体内，直径1cm，蝶鞍正常1级肿瘤位于垂体内，直径1cm，蝶鞍区可发现局灶突起或其他微小的改变2级肿瘤位于垂体内，直径1cm，蝶鞍扩大，无侵蚀3级弥漫性肿瘤，直径1cm，蝶鞍扩大，局灶侵蚀/破坏4级侵蚀性腺瘤，直径1cm，广泛骨结构破坏，“幻影”蝶鞍鞍上延伸只延伸到鞍上池延伸到第三脑室隐窝延伸到整个第三脑室前部治疗－药物引起因利血平或氯丙嗪所引起的泌乳，一般在停药后泌乳即渐自行消失口服避孕药后的泌乳－闭经综合征者在停药后常不能自愈，而需调经：如能恢复正常排卵月经，泌乳亦常渐消失微腺瘤（肿瘤直径≤10mm）在生长（7％可生长为大腺瘤）大腺瘤（肿瘤直径＞10mm）局部或向周围的侵蚀，或对相邻组织的压迫HPRL引起的性欲减低、月经失调、溢乳、不孕、多毛、和过早的骨质疏松药物治疗的适应症为多巴胺受体激动剂：对功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月经恢复副作用甚少（如恶心、眩晕和便秘）缺点为停药后或妊娠结束后又出现复发现象，再用药仍然有效溴隐亭从1.25mg/日开始，递增到需要的治疗剂量（大多数7.5mg/日已显效）常用剂量为每天2.5mg~15mg，分2~3次服用达到疗效后可分次减量到维持量（通常每天1.25mg~2.5mg）在初始治疗血PRL水平正常、月经恢复后，原剂量可维持3~6个月不变微腺瘤患者即可开始减量大腺瘤患者此时复查MRI，确认PRL肿瘤已明显缩小（通常肿瘤越大，缩小越明显），PRL正常后也可开始减量减量应缓慢分次（2个月左右一次）进行，通常每次1.25mg用保持血PRL水平正常的最小剂量为维持量每年随诊至少2次血PRL以确认血PRL正常溴隐亭的用法大量的文献报道都认为难以避免终生用药，是否能够停药的问题文献不多溴隐亭治疗PRL腺瘤是使肿瘤可逆性地萎缩，并不能消除肿瘤细胞，需长期维持小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤基本消失者5年后可试行停药若停药后血PRL水平又升高，仍需长期用药溴隐亭用法常见有恶心、呕吐、头晕直立性低血压通常只发生于治疗初期当剂量大于每日7.5mg时，偶有手指血管痉挛、鼻充血和抑郁溴隐亭副作用卡麦角林和喹高利特（多巴胺D2受体激动剂）新药——克瑞帕克罗米酚（clomiphene）用于经溴隐停治疗后，虽PRL已经下降，雌激素正常，但仍无排卵希望的生育患者促性腺激素用于手术或放疗所致垂体功能低减其他药物药物治疗无效或效果欠佳者药物治疗反应较大不能耐受者巨大垂体腺瘤伴有明显视力、视野障碍，药物治疗一段时间后无明显改善者侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者拒绝长期服用药物治疗者手术治疗放疗——药物和手术治疗无反应的有较大病变的患者的辅助治疗基因治疗——动物研究阶段放疗提纲泌乳素生理高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断高泌乳素血症对女性生殖功能的影响高泌乳素血症的治疗妊娠期溴隐亭的应用基本原则：将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内建议在开始DA激动剂治疗到月经周期建立采用工具避孕溴隐亭的孕期用药雌激素对PRL合成和分泌有明显的刺激作用，妊娠的激素环境能够刺激PRL细胞增生MRI扫描发现在妊娠过程中垂体的体积逐渐上升溴隐亭的孕期用药对于想妊娠的女性基本上选用溴隐亭有微腺瘤或小的鞍内大腺瘤而只用溴隐亭治疗的患者应在整个孕期内随访周期性的复查PRL没有益处视野检测和扫描只适用于有症状的患者对于肿瘤增大，并对再次溴隐亭治疗没有反应的患者，应手术治疗或早期结束妊娠溴隐亭的孕期用药应在药物治疗使肿瘤体积缩小至正常后才能妊娠妊娠前的放疗很少能够治愈，还可导致长期的垂体功能低下在整个孕期持续给予甲磺酸溴隐亭对于有肿瘤增大症状或进展性的视野缺损者需重复MRI分娩后需重复MRI溴隐亭的孕期用药高泌乳素血症是临床常见病，应给予足够重视诊断需要重复测定血清泌乳素值，并作鞍区MRI判断是否存在泌乳素瘤无论是泌乳素微腺瘤还是大腺瘤，药物治疗是首选的治疗方案，必要时需根据患者的个体反应调整治疗方案总结