中南大学药物化学课件14 新药设计与开发

2011-3-21第十四章新药设计与开发DrugDesignandDiscovery2011-3-22第一节新药开发的基本途径与方法TheApproachandMethodsinDrugResearch2011-3-23新药的定义¾在药物化学中，第一次用作药物的新的化学实体-NewChemicalEntity，NCE¾新的药用化合物¾制成各种制剂供临床上使用2011-3-24新药研究的现状¾现使用的有近4000个化学药物¾每年以20-30个的速率增加¾新药问世的速度减缓9随着药物数量的增加,对治疗要求的提高2011-3-25新药设计的研究方法¾先导化合物的发现（LeadGeneration）9为寻求新的先导化合物(LeadCompound）9类型衍化¾先导化合物优化（LeadOptimization）9寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物9系列设计2011-3-26相互关系¾先导化合物的发现9为寻找最佳化合物提供基础和新的结构类型¾先导化合物优化9先导化合物的深入和发展¾两者相辅相成2011-3-27一、先导化合物的发现¾1、从天然资源¾2、以现有的药物¾3、用活性内源性物质¾4、利用组合化学和高通量筛选2011-3-281、从天然资源得到先导¾植物¾微生物¾动物2011-3-29(1)植物成份作先导¾从中药青蒿中分离抗疟有效成分¾青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物9对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用2011-3-210结构优化¾蒿甲醚（Artemether）¾青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）9疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低2011-3-211(2)微生物资源¾可得新药和供研究用的先导化合物¾近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素¾得到抗感染药物以外的新药2011-3-212抗感染药物¾用对β-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同β-内酰胺酶作区别实验¾得强力抑制β-内酰胺酶活性的药物2011-3-213增强机体的免疫功能的药物¾近年从链霉菌MC974-A5发酵液中，分离得到L-（4-甲酰基-3-羟苯基）甘氨酸和苯丁亮氨酸9分别抑制细胞膜上的碱性磷酸酶和氨肽酶N9能增强机体的免疫功能，增加T细胞和NK细胞的数目和水平2011-3-214增强机体的免疫功能的药物¾苯丁亮氨酸已上市9用于恶性肿瘤的免疫辅助治疗¾苯丁亮氨酸结构类似物的研究，现已成为发展免疫增强剂类抗肿瘤药物的一个新领域2011-3-2152、以现有的药物作为先导物¾（1）、用药物的副作用开发新药¾（2）、通过药物代谢研究得到先导¾（3）、以现有突破性药物作先导2011-3-216（1）、用药物的副作用开发新药¾药物对机体有多种药理作用9用于治疗的称治疗作用9其他的作用通常称为毒副作用2011-3-217(1)、用药物的副作用开发新药¾药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用9可从已知药物的毒副作用出发找到新药9或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药2011-3-218从磺胺的副作用得到新药2011-3-219（2）、药物代谢研究得到先导物¾体内代谢9可能被活化9也可能被失活9甚至转化成有毒的化合物2011-3-220（2）、药物代谢研究得到先导物¾药物研究的先导物9选择其活化形式9避免代谢失活或毒化的结构¾采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大9甚至直接得到比原来药物更好的药物2011-3-221活性代谢物作药物¾抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林9抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快2011-3-222（3）以突破性药物作先导¾近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物9不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功¾原型药物（PrototypeDrug）¾随之出现了大量的Me-too药物2011-3-223“Metoo”药物¾特指具有自己知识产权的药物9其药效和同类的突破性的药物相当¾以现有的药物为先导物进行研究9避开专利药物的产权保护的新药研究¾知识产权的保护促进了更多的高水平的新药研究，推动了药物研究的发展¾Me-too药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义2011-3-224“Metoo”研究要点¾找到不受专利保护的相似的化学结构-有时还可能得到比原突破性药物活性更好或有药代动力学特色的药物2011-3-2253、用活性内源性物质作先导化合物¾人体被化学信使所控制9（生理介质或神经递质）¾体内存在一个非常复杂的信息交换系统¾每一个信使都具各特殊的功能¾在其作用的特定部位被识别2011-3-226疾病与治疗¾患病时机体失去了平衡¾而药物治疗，就是用外源性的化学物质（信使），来帮助机体恢复平衡2011-3-227合理药物设计¾（RationalDrugDesign）¾根据对生理病理的了解来研究新药¾针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物¾内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物¾西咪替丁2011-3-2284、利用组合化学和高通量筛选、得到先导化合物¾组合化学¾高通量筛选2011-3-229组合化学¾在1980s初，新药研究的思路¾组合化学（CombinationalChemistry）9对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选2011-3-230组合化学的化合物库¾将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合9如氨基酸、核苷酸、单糖等¾得到大量具有结构多样性的特征分子¾被称非合理药物设计9（IrrationalDrugDesign）9其研究策略完全不同于合理药物设计2011-3-231混分法的合成¾Mix-splitmethod2011-3-232高通量筛选¾酶、受体、离子通道等9做药物作用的靶标¾建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型9灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选¾自动化操作系统¾可以实现大数量、快速、微剂量的筛选¾组合化学能否实施的一个关键2011-3-233组合化学+高通量筛选¾构建大量不同结构的化合物库9不进行混合物的分离¾通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物9再确定活性化合物的结构¾对无活性的化合物不做分离、结构确证¾节约大量的人力物力2011-3-234二、先导化合物的优化方法¾采用生物电子等排体进行替换¾前药设计¾软药设计¾定量构效关系研究2011-3-2351、采用生物电子等排体进行替换¾电子等排体9元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似9扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子¾生物电子等排体9具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团9有时这也被称作非经典的电子等排体2011-3-236(1)经典的电子等排体（1）、一价电子等排体-卤素和XHn基团，X=C、N、O、S（2）、二价电子等排体-R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-Si-R’（3）、三价电子等排体--N=、-CH=（4）、四价电子等排体-=C=、=N=、=P=2011-3-237(2)非经典的电子等排体（1）、可替代性基团9-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2）、环与非环结构的替代9多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯骈咪唑环替代9保留了多巴胺激动活性2011-3-238(3)一般方法¾利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物¾对得到的化合物进行药理筛选¾得到比先导化合物更优的化合物或药物2011-3-239(3)成功的例子¾在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多。¾局部麻醉药¾巴比妥类药物¾抗代谢类抗肿瘤药物¾精神病治疗药物2011-3-240雷尼替丁和法莫替丁¾以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁¾它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强2011-3-2412、前药设计¾如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时¾称原来的药物为母体药物（ParentDrug）¾修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug）2011-3-242前药研究的目的¾利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。¾增加药物的代谢稳定性¾提高作用选择性¾消除药物的副作用或毒性以及不适气味¾适应剂型的需要2011-3-243(1)增加药物的体内代谢稳定性¾羧苄青霉素9对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效¾侧链上的羧基酯化为茚满酯9对酸稳定，可供口服，改善吸收2011-3-244雌二醇成酯¾雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂¾与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂9可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效9作用时间可持续数周2011-3-245(2)提高药物作用的选择性及疗效¾如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用¾则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位¾通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。2011-3-246氮芥成环磷酰胺¾本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性¾对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异2011-3-247肠道用药¾泻药羟苯吲哚酮常是直肠给药，口服时达不到肠道下段，不能发挥作用¾乙酰化产物双酯酚汀则可口服，在肠道碱性水解生成母体药物发挥作用2011-3-248(3)消除苦味的前药¾苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故¾克服苦味的方法9制剂上的糖衣法，胶囊9制成具有生物可逆性的结构衍生物—药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉2011-3-249无味奎宁¾利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁¾适合于小儿应用2011-3-250(4)增加水溶性的前药¾在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药¾倍他米松、地塞米松、氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂¾在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。2011-3-2513、软药设计¾“硬药”9在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生¾“软药”9容易代谢失活的药物9使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外¾软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用2011-3-252阿曲库铵（Atracuriun)¾在生理pH和体温下，由于季氮原子的b位上的强吸电子作用，可进行Hoffmann消除¾链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解¾避免肌肉松弛药的蓄积中毒2011-3-2534、定量构效关系研究¾一般的构效关系的研究9根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势¾定量构效关系9用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化¾QuantitativeStructure-ActivityRelationships2011-3-254定量构效关系的建立¾在二十世纪六十年代¾Hansch和藤田确定了定量地研究构效关系的科学构思和方法9Hammett在三十年代提出，取代基的电性或立体效应对反应中心的影响可以定量地评价并可外延的原则9用于处理药物分子与生物系统相互作用和化学结构的关系2011-3-255(1)定量构效关系使用的参数¾试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系―1）生物活性参数―2）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数2011-3-256①生物活性参数¾由生物效应及相应的剂量两者来表示¾定性和定量两种生物活性数据¾有无活性的定性数据，在定量构效关系中使用极少9ED50,TD50,TD50/ED50,LD509+++,++,+,-抗过敏试验，兔Arthus反应法2011-3-257