2014年版H7N9禽流感诊治方案解读与病例分析

2014年版H7N9禽流感诊治方案解读与病例分析株洲市中心医院病原学禽流感病毒属正粘病毒科甲型流感病毒属。禽甲型流感病毒颗粒呈多形性，其中球形直径80～120nm，有囊膜。基因组为分节段单股负链RNA。依据其外膜血凝素（H）和神经氨酸酶（N）蛋白抗原性不同，目前可分为18个H亚型（H1～H18）和11个N亚型（N1～N11）。电镜下的禽流感病毒流感病毒包膜上镶嵌的两种糖蛋白向外突出形成刺突（spike），一种是血凝素（hemagglutinin，HA），另一种是神经氨酸酶（neuraminidase,NA）。HA的数量是NA的4~5倍。血凝素(hemagglutinin,HA)功能与细胞表面的N-乙酰神经氨酸(即唾液酸）糖蛋白受体结合。可凝集红细胞。与病毒吸附有关与病毒穿入有关是主要表面抗原，诱导机体产生中和抗体。容易发生变异，导致抗原性改变。神经氨酸酶（neuraminidase,NA)的功能水解细胞膜上各种多糖受体末端的唾液酸，促使病毒的释放具有抗原性，机体产生的相应抗体可抑制病毒在体内的扩散可发生变异HA和NA的关系HA结合唾液酸NA水解唾液酸病毒与受体结合，进入细胞病毒释放流感病毒最大的特点是易于发生变异。流感病毒不断引起流感流行，主要是其HA和NA的抗原性容易发生变异所致，HA变异更快抗原变异幅度的大小直接影响流感流行的规模。变异种类抗原漂移抗原转换变异机理基因突变基因重配抗原性变异现在已经确认能够感染人的禽流感病毒共有8种，包括H5N1、H5N2、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2、H10N7，以及最近的H7N9和H10N8.感染人的主要流感病毒：H1N1亚型、H3N2亚型甲型流感病毒除感染禽外,还可感染人、猪、马、水貂和海洋哺乳动物。H7N9和H10N8的传播很难监测，对于禽类，系低致病性禽流感，可健康携带病毒，具有极大的隐秘性，因为这两种病毒均不会使鸡生病。家禽养殖者抵制检验，因为只要有一起确诊病例，他们就得被迫处理掉大量看似健康的家禽。与此不同，H5N1系高致病性禽流感，会迅速导致大量禽类死亡，隐秘性相对较低，这样一来，养殖户也希望消灭该病毒。H7N9禽流感病毒可以同时结合唾液酸α-2,3型受体（禽流感病毒受体）和唾液酸α-2,6型受体（人流感病毒受体）较H5N1禽流感病毒更易与人上呼吸道上皮细胞（唾液酸α-2,6型受体为主）结合相对于季节性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮细胞（唾液酸α-2,3型受体为主）。禽流感病毒普遍对热敏感，对低温抵抗力较强，65℃加热30分钟或煮沸（100℃）2分钟以上可灭活。病毒在较低温下可存活1周在4℃水中或有甘油存在的情况下可保持活力1年以上。流行病学传染源:目前已经在禽类及其分泌物或排泄物以及活禽市场环境标本中检测和分离到H7N9禽流感病毒，与人感染H7N9禽流感病毒高度同源。传染源可能为携带H7N9禽流感病毒的禽类。目前，大部分为散发病例，有个别家庭聚集发病现象，但尚无持续人际间传播的证据。目前确诊的H7N9禽流感病例累计约有400例，每天还有新增病例。大约四分之一的患者已经死亡。首个人感染H7N9病例见诸报告不过是去年3月的事情。相比之下，另一种致命性禽传人流感病毒H5N1首次出现在2003年，花了将近五年时间才达到300例。“H7N9的传播速度比H5N1快.”同时，我国江西出现了一种更新的禽流感，已经夺去了第一个人类受害者的生命。这种病毒被称作H10N8，目前确诊感染这种病毒的患者只有两人——一个是已于2013年12月死亡的73岁女性，她的感染是死后确诊的；另一个是来自同一省份的55岁女性，此人已于今年1月入院。两人都曾接触活禽。是否存在人传人？尽管H7N9病毒的人际传播尚未得到证实，但已经出现了家族内部两三人集中感染的情形。据报道，部分亲属的症状比其他人晚几天出现，匹兹堡监控新闻报道的流感观察人士亨利·L·尼曼(HenryL.Niman)据此认为，最有可能的解释是，他们是互相感染的。但奥斯特霍尔姆博士不同意这一点，称情形可能是家庭成员接触了同样的一些禽类，只是在不同的时间发病而已。何为“不排除有限的非持续的人传人”？因从目前掌握的病例情况来看，H7N9病毒在人际间的传播确实是有限的，不是大规模的传播，加上“非持续的”则更能说明其传播性有限的特性，这也是通过对病毒近一年的观察总结出来的，“目前来看，报告的病例都是个案，散发，且相对独立，没有看到持续的传染迹象”。有家庭聚集现象的二代病例，但无第三代病例。2013年的诊疗方案曾称“人感染H7N9禽流感是由H7N9亚型禽流感病毒引起的急性呼吸道传染病”。新版方案指出，人感染H7N9禽流感是由H7N9禽流感病毒引起的急性呼吸道感染性疾病。诊疗方案给H7N9禽流感一个新“身份认定”。急性呼吸道传染病和急性呼吸道感染性疾病有何不同？这是因为通过近一年来卫生部门对H7N9禽流感病例的汇总分析总结出，H7N9的病毒传染性并不太强，仅为有限的人传人，因此将其降格为“感染性疾病”更准确。传播途径传播途径:具体途径可经呼吸道传播或密切接触感染禽类的分泌物或排泄物而获得感染；或通过接触病毒污染的环境传播至人；不排除有限的非持续的人传人。对比2013年版诊疗方案中提及的“经呼吸道传播，也可通过密切接触感染的禽类分泌物或排泄物，或直接接触病毒感染”，新版中将“禽类分泌物或排泄物”概括为“病毒污染的环境”更为准确，因为H7N9病例确有摸过装有携带该病毒的禽类的笼子或者容器，甚至土壤、空气等大环境等继而被感染的情况，不仅仅是其分泌物或排泄物这样定义将在提高人们自身防护意识的同时，对卫生疾控部门的后期现场清除和消杀具有指导意义，更为全面具体。高危人群在发病前1周内接触过禽类或者到过活禽市场者，特别是老年人。目前全国报告的逾300例H7N9禽流感确诊病例中，半数以上都是老年人，因此有过禽类接触的老年人应该特别注意防范，但至于其原意是因为老年热抵抗力不如年轻人，还是慢性病等加重病毒威力等尚待研究。流行案例患者张某某，31岁，为上海浦东新区某医院普外科急诊医生。2014年1月11日张某某发病，自行服药。1月15日，患者因症状未好转，至该院外科急诊就诊，给予抗感染治疗，仍坚持上班。1月17日3时，患者因症状持续加重，至该院急诊就诊，给予对症治疗后症状未缓解。1月18日，患者经医院全力抢救无效不幸去世。据调查，患者于1月4日晚曾住宿父母家中，其隔壁邻居有饲养鸽子的情况；患者所在医院正门马路斜对面有一家设有活禽交易的菜市场。传播途径应该仍是由禽到人。发病机制H7N9禽流感病毒感染人体后，可以诱发细胞因子风暴，导致全身炎症反应，可出现ARDS、休克及多脏器功能衰竭。个别重症病例下呼吸道病毒可持续阳性至病程的3周以上。潜伏期新方案中指出，根据流感的潜伏期及现有人感染H7N9禽流感病例的调查结果，潜伏期一般为3-4天。与2013年版“潜伏期一周”相比明显缩短。这是通过一年来积攒的病例得出的结论，去年初刚在我国亮相的H7N9病毒被按照甲流的潜伏期预估确定了潜伏期“一周”，但结合病例情况和流行病学史调查即可发现，一般在接触了H7N9禽流感病毒感染的环境后3至4天即会发病，“这有两方面意义，一来大家可以从自身注意，如果疑似接触了禽类后自我观察4天左右如果没有发热、咳嗽等症状即‘过关’；另一方面，对H7N9禽流感患者的密切接触者的观察期也将缩短”，对H7N9禽流感患者的密切接触者的隔离观察期也将由原来的一周缩短至4天。临床表现患者一般表现为流感样症状，如发热、咳嗽、少痰，可伴有头痛、肌肉酸痛和全身不适。重症患者病情发展迅速，多在5-7天出现重症肺炎，体温大多持续在39℃以上，呼吸困难，可伴有咯血痰；可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、感染性休克，甚至多器官功能障碍部分患者可出现纵隔气肿、胸腔积液等。实验室检查血常规：白细胞总数一般不高或降低。重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少，可有血小板降低。血生化检查：多有肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶升高，C反应蛋白升高，肌红蛋白可升高。病原学及相关检测抗病毒治疗之前必须采集呼吸道标本送检（如鼻咽分泌物、口腔含漱液、呼吸道分泌物、气管吸出物），气管深部咳痰或气管吸出物检测阳性率高于上呼吸道标本。有病原学检测条件的医疗机构应尽快检测，无病原学检测条件的医疗机构应留取标本尽快送指定机构检测。目前的快速诊断试剂假阴性率较高，尤其是咽拭子标本（1）核酸检测。在人感染H7N9禽流感病毒病例早期识别中宜首选核酸检测。对重症病例应定期行呼吸道分泌物核酸检测，直至阴转。有人工气道者优先采集气道内吸取物（ETA）。（2）甲型流感病毒抗原检测。呼吸道标本甲型流感病毒抗原快速检测阳性。仅适用于没有核酸检测条件的医疗机构作为初筛实验。（3）病毒分离。从患者呼吸道标本中分离H7N9禽流感病毒。（4）动态检测急性期和恢复期双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗体水平呈4倍或以上升高。胸部影像学检查H7N9肺炎的患者肺内出现片状影像。重症患者病变进展迅速，呈双肺多发磨玻璃影及肺实变影像，可合并少量胸腔积液。发生ARDS时，上述病变分布广泛。胸片1月18日1月20日30预后重症患者预后差影响预后的因素可能包括患者年龄、基础疾病、合并症等有关诊断根据流行病学接触史、临床表现及实验室检查结果，可作出人感染H7N9禽流感的诊断。在流行病学史不详的情况下，根据临床表现、辅助检查和实验室检测结果，特别是从患者呼吸道分泌物标本中分离出H7N9禽流感病毒，或H7N9禽流感病毒核酸检测阳性，或动态检测双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗体水平呈4倍或以上升高，可作出人感染H7N9禽流感的诊断。疑似病例：符合上述临床表现，甲型流感病毒抗原阳性，或有流行病学接触史。确诊病例：符合上述临床表现，或有流行病学接触史，并且呼吸道分泌物标本中分离出H7N9禽流感病毒或H7N9禽流感病毒核酸检测阳性或动态检测双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗体水平呈4倍或以上升高。重症病例符合下列任一条标准，即诊断为重症病例：1.X线胸片显示为多叶病变或48小时内病灶进展＞50%；2.呼吸困难，呼吸频率＞24次/分；3.严重低氧血症，吸氧流量在3～5升/分条件下，患者SpO2≤92%；4.出现休克、ARDS或MODS（多器官功能障碍综合征）。易发展为重症的危险因素包括：1.年龄＞60岁；2.合并严重基础病或特殊临床情况，如心脏或肺部基础疾病、高血压、糖尿病、肥胖、肿瘤，免疫抑制状态、孕妇等；3.发病后持续高热（T＞39℃）3天及3天以上；4.淋巴细胞计数持续降低；5.CRP、LDH及CK持续增高；6.胸部影像学提示肺炎。出现以上任一条情况的患者，可能进展为重症病例或出现死亡，应当高度重视。鉴别诊断H7N9禽流感与普通流感的鉴别感染源不同。季节性流感是人与人之间的传播，是通过病人传播给其他人。H7N9感染源是被病毒污染的环境。症状不一样。季节性流感症状普遍很轻，大部分人可以治愈，很少造成重症，死亡比例极低。而H7N9重症比例很高，病死率也很高。普通流感一旦到了传播高发季，如冬春季，能够在人群中造成大规模传播，如学校里很多学生都能够被感染。而H7N9仍然是一种从动物到人的偶发病例，也就是高度散发鉴别诊断主要依靠病原学检查。不明原因肺炎病例定义（一）不明原因肺炎病例同时具备以下4条的病例：1.发热(腋下体温≥38℃)；2.具有肺炎的影像学特征；3.发病早期白细胞总数降低或正常,或淋巴细胞分类计数减少；4.不能从临床或实验室角度诊断为常见病原所致的肺炎。不明原因肺炎病例2007年版同时具备以下4条，不能明确诊断为其它疾病的肺炎病例：发热（腋下体温≥38℃）；具有肺炎的影像学特征；发病早期白细胞总数降低或正常，或淋巴细胞分类计数减少；经规范抗菌药物治疗3－5天，病情无明显改善或呈进行性加重。治疗隔离：对疑似或确诊患者应当及时采取隔离措施，疑似患者和确诊患者应当分开安置；疑似患者进行单间隔离，经病原学确诊的同类型感染患者可以同室安置。对症