中国协和医科大学药理学系叶菜英

北京协和医学院药理学系叶菜英肾上腺皮质激素类药物AdrenocorticalHormoneAgents肾上腺皮质激素类药物（Adrenocorticalhormones）•肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌激素的总称，属甾体化合物。•按其生理作用可分为三大类：•糖皮质激素glucocorticoids,束状带合成和分泌）•盐皮质激素mineralocorticoids,球状带合成和分泌•性激素sexhormones,网状带可合成和分泌少肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯束状帯网状帯球状帯盐皮质激素束状帯糖皮质激素网状带性激素皮质肾上腺肾上腺皮质激素类药物(AdrenocorticalHormoneAgent)肾上腺皮质激素类药物(AdrenocorticalHormoneAgent)球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone);影响水盐代谢受肾素-血管紧张素(Renin-Angiotensin)调节，束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)皮质醇(cortisol);影响糖代谢及其他受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调节,网状带：性激素(SexHormones)糖皮质激素1。生理效应2。不良反应3。药理作用4。体内过程5。用药和疗程6。临床应用7。药物相互作用糖皮质激素glucocorticoids，GC〔构效关系〕皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，Steroids),由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。活性基团：C3酮基、C4～5双键、C20羰基。生理性必须的结构肾上腺皮质激素基本结构盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱糖皮质激素化学结构〔构效关系〕糖皮质激素与盐皮质激素比较：可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)：C17羟基，C11有氧或羟基〔构效关系〕*C1～2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone;泼尼松龙，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松，dexamathasone);糖皮质激素glucocorticoids临床常用的皮质激素即指糖皮质激素。作用广泛而复杂，且随剂量的不同而异。生理情况：影响物质代谢过程糖、脂肪、蛋白质及水与电解质代谢超生理剂量：具有抗炎、抗内毒素、抗免疫和抗休克、以及影响血液系统、神经系统等作用糖皮质激素生理效应糖代谢：1。升高血糖促进糖原异生。2。减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程3。减少组织对葡萄糖的利用。蛋白质代谢：促进蛋白质分解抑制其合成。脂肪代谢：促进脂肪分解，抑制其合成。水与电解质代谢：具有较弱的盐皮质激素的作用糖皮质激素药理作用•1、抗炎作用：•2、免疫抑制作用•3、抗毒作用•4、抗休克作用•5，其它作用•（1）对血液和造血系统的作用•（2）对中枢神经系统的作用1.糖皮质激素抗炎作用：•▲糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能够对各种原因引起的炎症起抗炎作用。•▲减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等炎性症状。•▲能抑制炎症后期毛细血管增生和纤维母细胞增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症。•必须注意：糖皮质激素虽可抑制炎症，减轻症状，但同时也可以降低机体的防御功能，可致感染扩散，阻碍伤口愈合。抗炎作用可能与如下一些因素有关（1）•1、稳定溶酶体膜•2、增加肥大细胞颗粒的稳定性3、使血管对儿茶酚胺敏感性增高•4、抑制白细胞和巨噬细胞移行血管外减少炎症浸•润性组织反应•5，对纤维母细胞DNA的合成有直接抑制作用•抑制肉芽组织反应。抗炎作用可能与如下一些因素有关（1）：•1、稳定溶酶体膜•①减少溶酶体内水解酶的释放。•②糖皮质激素（GCS）可通过增加脂皮素（Lipocortin-1）的合成和释放而抑制脂质介质LTs,PGs,及PAF的生成（抑制PLA2）•③GCS可诱导出血管紧张素转化酶（ACE）从而降解缓激肽产生抗炎作用。抗炎作用可能与如下一些因素有关（2）：•2、增加肥大细胞颗粒的稳定性，减少组胺的释放，从而减轻血管紧张和降低毛细血管通透性（图示）。•3、使血管对儿茶酚胺敏感性增高，收缩血管，减轻局部充血，减少体液外渗、抗炎作用可能与如下一些因素有关（3）•4、抑制白细胞和巨噬细胞移行血管外减少炎症浸润性组织反应•①GCS能通过与G－R结合－nGRE相互作用，抑制与慢性炎症有关的一些细胞因子，如白介素（ILs）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）等的转录。从而抑制细胞因子介导的炎症。•②GCS也可抑制巨噬细胞中的一氧化氮合成酶（NOS）而发挥抗炎作用。•5，对纤维母细胞DNA的合成有直接抑制作用抑制肉芽组织反应。2.糖皮质激素免疫抑制作用(1)•免疫反应是一个及其复杂的过程，糖皮质激素对免疫反应的许多环节都有抑制作用•机体受抗原刺激后，可产生一系列反应：•①抗原被巨噬细胞吞噬并在胞内将其降解、消化，最后形成超抗原或RNA抗原复合体。糖皮质激素免疫抑制作用(2)•①此种超抗原由巨噬细胞提供T细胞和B细胞“识别”，借此传达其免疫信息。•②经“识别”抗原后的T细胞和B细胞分别增殖分化成免疫母细胞，再分别转变为致敏（免疫）小淋巴细胞或浆细胞。后者产生各类型的抗体。•③当抗原再次出现而与致敏小淋巴细胞结合时发生细胞性免疫反应，产生淋巴因子以发挥作用。而抗原与抗体接触，则在补体的参与下发生体液性免疫（图30－3）。3.糖皮质激素抗毒作用•▲提高机体对细菌内毒素的耐受力，但不能保护机体受细菌外毒素的损害。•▲在感染性毒血症中本激素有解热和改善中毒症状的作用（此作用与它能够稳定溶酶体膜有关），也因它能减少内热原的释放并降低体温调节中枢对热原的敏感性。4.糖皮质激素抗休克作用•超大剂量的该类药物已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗，其机理可能与下列因素有关：•（1）扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩•（2）降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，解除血管痉挛，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状况。•（3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成，防止心输出量降低和内脏血管收缩等循环障碍。5.糖皮质激素其它作用•（1）对血液和造血系统的作用•▲能刺激骨髓造血，使红细胞、血红蛋白量增加。大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白浓度，缩短凝血时间。•▲使中性白细胞增多，但降低其游走和吞噬作用及消化、糖酵解功能，从而减弱对炎症区域的浸润和吞噬活动。•▲对淋巴组织的影响呈双相性：•肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多，而对肾上腺皮质功能亢进者，则淋巴组织萎缩，淋巴细胞减少。5.糖皮质激素其它作用（2）对中枢神经系统的作用能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常.大剂量对儿童可引起惊厥。吸收：口服、肌注，皮肤、眼结膜。口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.–短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8-12小时分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白，（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)结合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。[体内过程]1、转运：氢化可的松入血后大部分与血浆蛋白结合（与球蛋白结合77％，与白蛋白结合15％）结合型无活性。转运至全身，游离出来发挥作用，正常血游离型仅占5％，可的松和强的松需在肝内分别转化为氢化可的松和强的松龙才生效。影响CBG合成的因素(1)•雌激素促进CBG在肝中合成–妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少•肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多•影响CBG合成的因素(2)•主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出•可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效–严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙•与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量可的松泼尼松在肝脏转化为氢化可的松泼尼松龙（C环C11）生物效应[体内过程]代谢：肝脏肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。排泄：肾脏90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。[体内过程]根据作用时间长短GC分为：短效12h，中效12～36h，长效36h肾上腺皮质激素类药物糖皮质激素作用机制•经典甾体激素作用原理–基因效应：糖皮质激素受体（GR）介导•非经典作用原理–快速效应抗炎作用机制：GC的大部分作用是通过与细胞浆中的GC受体（GC-R)结合后，经由复杂的信号转导，增加或减少靶基因DNA的表达而实现的。N1ZnZnDNA结合GCS结合C2HSP90蛋白质改变细胞功能皮质激素受体功能区示意图[作用机制]与GCs受体（GCR）结合后发挥作用激素结合区：与GCs特异结合DNA结合区：与特异DNA相互作用Tau1区/功能区：影响转录性基因活化、介导激素-受体进入核内NC肾上腺皮质激素类药物糖皮质激素糖皮质激素受体(GR)•由约800个氨基酸构成•其C端与GCS结合；•中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DNA结合区•N端的功能区τ1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关•激素结合功能区τ2与进入核内及形成二聚体有关GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合–组成：两个分子的热休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白–作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与GR结合；避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应肾上腺皮质激素类药物糖皮质激素糖皮质激素受体(GR)肾上腺皮质激素类药物糖皮质激素糖皮质激素受体(GR)GR受体激活后的反应•GCS与GR结合Hsp90被解离GCS-GR复合物活化进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应元件（GRE）负性糖皮质激素反应元件（nGRE）结合相应转录增加或减少通过mRNA影响蛋白质合成细胞浆SGRSGRnGREGRE基因mRNA转录HSP70HSP90GRIPS蛋白质改变细胞功能SGRIPHSP70HSP90CBGSCBG糖皮质激素作用机制GC＋GC-R结合HSP90等蛋白脱离GC•GC-R复合物（活化的GC-R）（1）GCR的活化：GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。与特异性DNA位点（promoter)结合(glucocorticoidresponseelement,GRE;negativeglucocorticoidresponseelement,nGRE)进入细胞核内基因转录增加或减少mRNA水平改变生物学效应改变相关蛋白的水平活化的GC-R（2）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节GCs发挥作用转录中介因子(transcriptionalintermediaryfactors,TIF)共调因子(co-regulators)或相互作用促进靶基因表达抑制转录因子活性蛋白表达(activatorprotein-1,AP-1)减少IL-2、IL-4、IL5等表达抑制核因子-kB(NF-kB)表达减少炎细胞因子、趋化因子、粘附因子等表达抗炎、抗免疫等效应图34-2糖皮质激素对基因转录的影响非经典作用原理—快速效应•非基因受体介导效应–快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）–与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体•生化效应–改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离–直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）•抗炎作用机制–抑制炎性介质