婴儿肝炎综合征new学习

婴儿肝炎综合征中国医科大学附属盛京医院儿科吴捷定义•婴儿肝炎综合征是指一岁以内的婴儿（包括新生儿）因感染（包括肝脏原发的病毒，细菌，弓形体等感染和全身性感染引起的中毒性肝炎），先天代谢异常，以及肝内或肝外胆道阻塞或畸形等原因引起的肝脏炎症的临床症候群。主要表现为黄疸，肝脾肿大，肝功能异常。这类疾病在明确病因之前统称为肝炎综合征，一旦明确病因，即按原发病因诊断。病因•病原微生物感染•先天性代谢异常•先天性胆道闭锁胆道扩张肝内胆管发育不良一、病原微生物感染•肝脏的原发感染和全身感染累计肝脏1病毒感染CMV肝炎风疹病毒EB病毒肠道病毒单纯疱疹病毒其他病毒2细菌感染葡萄球菌大肠杆菌沙门菌链球菌3其他感染弓形虫疟原虫梅毒二、先天性胆道闭锁胆道扩张肝内胆管发育不良•先天性胆道闭锁目前认为围生期感染尤其是病毒感染是重要因素占80%左右，先天性胆道发育不良造成的仅占10%左右病因有多种学说分为肝内型和肝外型手术时间在2个月内为佳•先天性胆管扩张症称先天性胆总管囊肿多种因素共同作用症状为黄疸腹痛腹部肿块，起病比胆道闭锁晚主张早期手术治疗•Caroli病先天性肝内胆管扩张症常染色体隐性遗传，男性多见以复发性胆管炎为临床表现预防和治疗胆管炎为主，手术治疗效果不佳三、先天性代谢异常遗传代谢病的定义分类发病机制可能引起婴儿肝炎综合征的先天性代谢病遗传代谢病的定义•一般是指由于基因突变导致酶的质和量的改变，通过所催化的酶促反应的变化所引起的一类疾病。包括合成代谢和分解代谢的异常，使各种生化物质在体内的合成，代谢，转运等出现异常。•遗传代谢病的发病率约为1/50000-1/500，患病率2-5‰，80%是单基因遗传。•近年来由于检测手段的改进，使遗传代谢病的及早诊断成为可能。据统计，1988年时由于酶缺陷所引起的遗传代谢病共计232人，2004年遗传代谢病的患儿已近万例。•目前致病基因已经定位的遗传代谢病有10000余种，其中100余种的致病基因已被克隆，基因蛋白产物的生化性质已经被鉴定。分类Ⅰ根据疾病的发病年龄的不同，遗传代谢病分为：•新生儿期遗传代谢病；•早婴期遗传代谢病；•晚婴期遗传代谢病；•儿童期遗传代谢病。分类根据主要受累的代谢系统的不同，遗传代谢病分为：生化物质疾病氨基酸苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症碳水化合物半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症、乳酸丙酮酸血症有机酸甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症尿素先天性高氨血症蛋白家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症、转铁蛋白缺乏症脂质高雪氏病、尼曼-匹克氏病、Tay-sachs病、Fabry病金属肝豆状核变性、Menkes病嘌呤雷-尼二氏综合征色素高铁血红蛋白血症、卟啉病神经介质多巴反应性肌张力不全激素先天性甲状腺功能低下、先天性肾上腺皮质增生症溶酶体病粘多糖病、粘脂病、神经鞘脂病、神经节脑苷脂病过氧化小体病肾上腺脑白质营养不良、Zellweger病线粒体病线粒体脑肌病、亚急性坏死性脑脊髓病分类II分类III根据异常代谢物分子大小小分子病氨基酸病有机酸代谢病大分子病沉积症糖原病脂类代谢病粘多糖遗传代谢病的发病机制基因（DNA）、染色体的改变导致蛋白质或酶的改变，继之引起细胞、生化特征的改变，发病机制为：1主要细胞代谢途径发生障碍（1）某种代谢物前体堆积；（2）正常的次要代谢途径开放；（3）代谢最终产物缺乏；（4）反馈机制障碍，中间产物过剩。2膜转运障碍。3酶促反应中辅酶的生成与结合发生障碍。4结构蛋白异常。可能引起婴儿肝炎综合征的先天性代谢病•碳水化合物代谢异常•蛋白质代谢异常•脂质代谢异常•胆汁酸代谢异常•a1-抗胰蛋白酶缺乏症•其他肝脏常因先天性代谢异常而受累，但只有少数会引起严重而持续的肝损害一碳水化合物代谢异常1遗传性果糖不耐受症»常染色体隐性遗传（染色体9q13-q32）»果糖二磷酸醛缩酶缺陷»蛋白质149位的氨基酸丙氨酸被脯氨酸替代占绝大多数»1-磷酸果糖醛缩酶缺陷→1-磷酸果糖累积在肝细胞→果糖-1，6-二磷酸酶活性受到抑制→糖异生受阻1-磷酸果糖累积→阻碍糖原分解→低血糖1-磷酸果糖细胞毒性→肝细胞受损•黄疸肝肿大肝功能异常•喂食加蔗糖的食物后出现低血糖•有出血倾向•生后发育迟缓•呕吐食欲不振临床表现黄疸肝肿大肝功能异常喂食加蔗糖的食物后出现低血糖有出血倾向生后发育迟缓呕吐食欲不振低血糖出现尿糖和高氨基酸尿症摄入果糖产生果糖尿肝功能异常果糖耐受实验临床表现实验室检查•血液生化检查低血糖血磷一过性性降低血清果糖、乳酸、丙酮酸、尿酸增高•尿液生化检查尿液果糖测定•果糖耐受实验•酶学检查组织活检治疗•终止含果糖和蔗糖的食物•对症支持治疗2半乳糖血症•常染色体隐性遗传•分为三种以半乳糖-1-尿苷酰转移酶缺乏性半乳糖血症最为常见（9p13-p21)•半乳糖-1-尿苷酰转移酶缺乏→半乳糖、半乳糖-1-磷酸、半乳糖醇沉积→葡萄糖磷酸变位酶作用抑制→1-磷酸葡萄糖转化成6-磷酸葡萄糖障碍→阻断糖原分解1-磷酸半乳糖→抑制糖异生→低血糖临床表现•出生时即有呕吐•生长发育障碍•出血倾向•伴发败血症•神经发育异常•白内障•晚期往往进展为肝硬化•一些病人第一次摄入乳汁后即产生爆发新或亚急性的病变实验室检查1新生儿期筛查Beutler试验Paigen试验2尿液中还原糖测定3酶学诊断4其他治疗1停用乳类，改用豆浆、米粉等2静脉给葡萄糖对症支持治疗3糖原累积病酶缺陷造成糖原累积异常共分为12型与婴儿肝炎综合症相关的有I，III，IV型有报道同胞同时发病常染色体隐性遗传但研究发现发病多为男性性染色体遗传不能除外•I型肾脏有肿大出现乳酸酸中毒高脂及高尿酸血症可进一步发展为良性腺瘤或肝腺癌葡萄糖-6-磷酸酶缺陷此酶含有转运蛋白•III型与I型相似，但无肾脏肿大，可有脾肿大可发展为肝纤维化或肝硬化脱支酶异常•IV型以肝脾肿大进行性肝硬化可发展为肝硬化及肝功能衰竭分支酶缺陷I型糖原累计病发病机制•葡萄糖-6-磷酸酶缺陷→6-磷酸葡萄糖不能分解成葡萄糖→低血糖→胰高血糖素分泌→6-磷酸葡萄糖进入糖酵解途径→丙酮酸及乳酸合成增加和乙酰辅酶A合成增加→酸中毒及高血脂•低血糖→胰岛素下降→外周脂肪分解→游离脂肪酸增高→高血脂•6-磷酸葡萄糖累积→戊糖旁路代谢增加→5-磷酸核糖生成增加→磷酸核糖焦磷酶合成→1-氨基-5-磷酸核糖苷生成→促进嘌呤代谢→尿酸增加临床表现•低血糖•酸中毒•呼吸困难•肝脏增大•生长迟缓肌肉松弛智力正常•腹部膨胀•痛风实验室检查•空腹生化学检查低血糖乳酸血症高血脂肝功能异常尿酸升高•X线可有骨质疏松及肾脏增大•糖耐量实验•胰高血糖素或肾上腺素试验•组织活检确诊治疗•少食多餐•口服生玉米淀粉生玉米淀粉配制：凉开水+生玉米淀粉用量：2/Kg/次，Q6h，每二次饭之间吃二蛋白质代谢异常遗传性酪氨酸血症•遗传性酪氨酸血症,主要是由于肝肾组织酪氨酸代谢的终末酶延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷导致酪氨酸代谢障碍所致•属常染色体隐性遗传病•FAH缺陷→酪氨酸代谢途径中的42羟基苯丙酮酸二氧化酶活力继发性降低→造成血中酪氨酸增高和尿中排大量42羟基苯丙酮酸及其衍生物42羟基苯乙酸、42羟基苯乳酸•由于其发病早,临床表现多样,易诊为新生儿肝炎或婴儿肝炎综合征,如不及时明确诊断和治疗,患儿常死于肝功能衰竭临床表现•急性或慢性起病•急性病人新生儿期出现症状4到9月内死于急性肝功能衰竭•慢性起病较晚，主要表现为生长发育不良，呕吐，腹泻，食欲不佳，肝脾肿大，腹水，水肿，黄疸，紫癜和佝偻病•慢性病例可发展为肝肉瘤•部分患儿可出现急性末梢神经受累危象实验室检查肝功能异常表现为胆汁淤积、肝酶升高及凝血功能障碍,其中ALT升高不明显,与凝血功能障碍(PT、APTT延长)不平行,此点应视酪氨酸血症患儿早期肝损害的特点低血糖肾小管功能不全•甲胎蛋白急剧增高也是酪氨酸血症Ⅰ型的特点及诊断线索之一,特别是同时存在凝血功能障碍时要考虑该病,而血酪氨酸、蛋氨酸水早期可正常•血、尿氨基酸定量测定显示,血酪氨酸和蛋氨酸增高,尿氨基酸非特异性普遍升高,•特异性的生化检查尿有机酸分析显示,尿中特异性生化旁路代谢产物42羟基苯丙酮酸、42羟基苯乙酸和42羟基苯乳酸排出增加治疗•饮食控制目前国内尚无特制的低酪氨酸与苯丙氨酸奶方及酪氨酸代谢抑制剂,可用大豆配方奶替代或母乳喂养,因大豆配方奶(大豆蛋白)和母乳中的酪氨酸及苯丙氨酸含量较牛奶低近一半或以上•酪氨酸代谢抑制剂•支持治疗及肝移植。三脂质代谢异常Wolmans病•1961年Wolman首先证实在肝，脾，淋巴结和肾上腺广泛的胆固醇和甘油三酯沉积•常染体隐性遗传•细胞溶酶体内缺乏一种酸性脂肪酶→胆固醇酯和三酸甘油酯不能水解临床表现•急性和重型病变生后二周内可发病一般在6个月内死亡•喷射性呕吐腹泻腹胀•生长发育障碍•部分患者有黄疸•神经系统发育异常运动障碍•低热激惹多汗•非特异性皮疹•肝脾及淋巴结肿大•贫血实验室检查•周围血象淋巴细胞浆内和核内有空泡•骨髓及外周血内可见到充满脂质的组织细胞和泡沫细胞•血清总胆和间胆升高•肝功能异常•脂肪泻•肾上腺钙化，特征性改变•肾上腺对皮质激素激发试验反应受抑制•血脂项可正常治疗•无特殊治疗可低脂蛋白饮食•试行骨髓移植四胆汁酸代谢异常1Bylers病（进行性肝内胆汁淤积症）2肝动脉发育不良3Zellwegers综合征肝-肾-脑综合征1Bylers病（进行性肝内胆汁淤积症）可能是由于跨胆小管膜的结合性胆酸（肝内)分泌缺陷，而胆酸堆积又可能损害胆小管常染色体隐性遗传临床表现•生后1-10月内起病•最早出现黄疸和皮肤瘙痒尿色加深大便发白脂肪泻黄疸可因上感等诱发可有波动发作间歇逐渐缩短形成持续性黄疸•可有佝偻病生长发育障碍•出血倾向•部分病人可有杵状指•均有肝大半数有脾大病情发展肝脏变硬出现结节•多数于生后2-15岁死亡死于肝功能衰竭实验室检查•总胆升高直胆为总胆一半左右•肝功能异常•血胆固醇正常或偏低•凝血时间延长•血总胆汁酸升高•十二指肠引流液胆汁酸降低治疗•无有效治疗方法•可对症治疗•有报道可作胆管空肠吻合术疗效待查2肝动脉发育不良Alagille等首先注意到一组肝内胆管发育不全并肝外胆管未闭的儿童，同时伴有先心病，特征性的脸和小骨骼畸形，结合这些所见，认为是可以识别的综合征常染色体显性遗传有报道发现患者20号染色体短臂缺失，提示20号染色体的基因或遗传物质的突变可能与该病相关，目前尚无确切依据临床表现•慢性肝病•特殊的小脸宽额眼距宽下颌骨尖呈三角脸型•伴有心血管畸形如周围性肺动脉狭窄室间隔缺损主动脉缩窄等•脊椎畸形椎弓根间隙变窄指趾骨变短眼角膜环•视网膜色素改变高度近视等•生长发育迟缓•智力发育及性腺发育迟缓•肾功能受损实验室检查•总胆升高•血胆固醇及甘油三脂升高•转氨酶轻度升高•心脏彩超检查提示心脏改变治疗•无特殊治疗方法•对症支持治疗3Zellwegers综合征肝-肾-脑综合征•患儿过氧化物酶的膜缺少转运蛋白,不能将新合成的酶分子转运进过氧化物酶中,因而使过氧化物酶呈血影样,从而导致过氧化物酶不能进行氧化,积累在细胞质内形成了的片层状内含物•肝肾脑的线粒体均有改变，影响氧化反应，病人从胆固醇形成胆酸过程受损，因此线粒体损害是胆汁酸合成障碍的原因•Zellweger综合征是一种常染色体隐性遗传病临床表现•严重的肌张力降低•手指卷曲如猴爪•前额高眉弓间距狭窄扁平脸•吸吮及吞咽困难•神经发育迟缓•肝肿大脾大较少约半数可见黄疸•一般生后一年内死于营养不良肝功能衰竭和感染实验室检查•血清生化学•肝脏或脑组织的活检治疗•无特殊治疗五a1-抗胰蛋白酶缺乏症最早在成人肺气肿的病人中发现后发现儿童肝硬化病人可伴有此酶缺陷是一种糖蛋白肝内合成其次在巨噬细胞内半衰期短抑制胰蛋白酶抗胰蛋白酶的生理功能是抑制弹力蛋白酶以免激活嗜中性粒细胞，从而防止引起全身各处损害病理学特征是在肝细胞细胞浆内和汇管区都有颗粒沉积PAS染色阳性，有三种病理改变临床表现•4个月内出现急性肝炎•激惹体重不增呕吐张力低下•败血症•胆红素升高转氨酶异常胆固醇可升高•少数新生儿期出现肝硬化多数度