四环素类抗生素

第二节四环类抗生素（并四苯的衍生物）一类具有并四苯结构的广谱抗生素。碳核：氢化并四苯（四环）基本结构：天然类：土霉素、四环素、金霉素分类半合成类：多西环素、米诺霉素、甲烯霉素OHOOHOOHONH2NCH3CH3OHH45176101112可变部分结构通式：265页特点：可口服、抗菌谱广、毒性小、极少过敏、耐药较严重。一.天然四环素类1.结构：四环素OHOOHOOHONH2NCH3CH3OHOHCH346抑制细菌生长、作用较弱（不及青霉素类或链霉素类）。土霉素：(5α-OH-四环素）金霉素：（7-Cl-四环素）OHOOHOOHONH2NCH3CH3OHOHCH3OHOHOOHOOHONH2NCH3CH3OHOHCH3ClH65644H•2.理化性质•（1）黄色结晶粉末、味苦。•不易溶于水，其盐水溶性也差，故不易配制成注射液。•（2）与金属离子形成不熔螯合物，如：钙离子•（吸收受乳制品及二、三价阳离子影响——配伍禁忌）。•（3）两性化合物酸性基团：酚羟基、烯醇羟基碱性基团：二甲氨基（制备成盐酸盐供临床应用）*（4）稳定性（266页）四环素类药物在干燥条件下稳定。但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定，或药效显著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保存）。①PH＜2条件下，易发生消除（水）反应，生成无效脱水产物。-H2O。OHOOHOOHONH2NCH3CH3OHOHCH3HOHOOOOHONH2NCH3CH3OHCH3H②PH＞9条件下，C环破裂、生成无效内酯型异构体OHOOOHONH2NCH3CH3OHCH3OHOHOOHOOHONH2NCH3CH3OHO-CH3H③PH2~6条件下，α-二甲氨基很易发生差向异构化反应，生成无效、毒性大（2~3倍）的4β-二甲氨基异构体。OHOOOHONH2NCH3CH3OHCH3OOOHOOHOOHONH2NCH3CH3OHOHCH3H（267页）主要毒性：产生烦渴、蛋白尿、糖尿、低血钾、高尿酸症和酸中毒等。药典药检：由于两种异构体在一定的条件下以动态平衡关系互存，因此各国药典都对其含量进行不同程度的控制。OHOOHOOHONH2NCH3CH3OHOHCH3H土霉素：分子因为有氢键的形成，不易发生4位易构化（可口服）。金霉素、四环素：分子中无5α-羟基，在酸性条件下易产生毒性物质，故一般不口服使用，仅作外用。（266页）无效基团——6α-甲基-不稳定基团——6β-羟基、4α-二甲氨基稳定性基团——5α-羟基OHOOHOOHONH2NCH3CH3OHOHCH3HOH二.半合成四环素类半合成四环素抗菌活性、稳定性、体内吸收等方面均优于天然四环素。1.改造方法：6-去氧（稳定性）；6-去甲基（无用）5α-羟基可保留（稳定性、降低毒性）。2.代表药物：多西霉素Doxycycline（强力霉素、6-脱氧土霉素）作用特点——长效、高效，但消化道反应较大（饭后服）。口服吸收快而完全、抗菌效力增强2~10倍，特别是•对耐药菌仍有效。是目前最常用的半合成四环素。第三节氨基糖甙类抗生素（掌握通性、结构特点、用途）氨基糖甙类：甙元+糖=甙碱性环醇氨基糖碱性甙由于结构上的共性，决定了这类抗生素有一些共同的特点。1.构性关系①多羟基——极性强，水溶性（口服极少吸收，须注射给药）。②脂肪胺、胍——呈碱性，药品为其硫酸盐。③甙结构——在酸碱性条件下易水解失效。④多手性碳——具旋光性2、作用特点主要抗需氧革兰氏阴性杆菌（速效杀菌剂）；可产生耐药（细菌钝化酶）性；有肾毒性（代谢不失活、原药肾排出）、耳毒性（不可逆耳聋/对‘儿童）毒性更大）等不良反应。3.代表药物：链霉素、阿米卡星、庆大霉素（268~269页）氨基醇第一个抗结核药第四节大环内酯类抗生素一.通性：1、结构特征：含脂氨基——呈弱碱性，内酯、甙——易被水解失效（对酸碱酶不稳定），14元环：红霉素（A）270页16元环：螺旋霉素，麦迪霉素，2、结构改造：分子中的羟基成酯后，可增加稳定性和改善吸收。3、主要作用：对各种G（+）菌有强抗菌活性。（透入G（-）菌的浓度明显高于G（+）菌、约100倍）。是耐药金葡萄感染的首选药。4、作用机制：抑制细菌蛋白质合成。甙元二.稳定性（270页）三.代表药物红霉素Erthromycin结构特征：272页抗菌成分——红霉素A（即是通常所说的红霉素）杂质——红霉素B、红霉素C（271~272页），其毒性较大。作用特点——强抗G（+）菌、易产生耐药（用药不宜超过一周）。理化性质：水溶性小（只能口服；与乳糖醛酸成盐供注射用），在酸介质中不稳定（易被胃酸破坏）稳定性：主要不稳定部位——C-9羰基、C-6羟基结构改造：成酯——增加稳定性和水溶性（273页）。保护C-9羰基、C-6羟基——获得半合成红霉素。（273~274页）临床应用：耐药金葡菌、溶血性链球菌感染的首选药（273页）。•第六节氯霉素类抗生素氯霉素1.结构•（1）母体、取代基N+O-OOHOHNHOClClαβ羟基甲基12母体：乙酰胺D-苏式-（-）-N-α-（羟甲基）-β-羟基-对硝苯乙基-2，2-二氯乙酰胺**化学名：D-（最下边一个手性碳的构型为分子的构型）（-）-（旋光方向：左旋）苏式-相同相似的基团位于异恻（赤式-位于同恻）2.结构特点二个手性碳、四个旋光异构体，仅1R，2R（-）具抗菌活性。酰胺、偕二氯（可水解）。3.理化性质（1）在中性弱酸性条件下（PH4.5~7.5）较稳定，特别对热较稳定（水煮5小时不致失效）。（2）在强碱（PH9以上）强酸（PH2以下）溶液中，分子中的酰胺键和二氯键都可发生水解。（3）味苦，微溶于水（配制注射液可用丙二醇助溶）。276页4.作用与应用（1）对伤寒、副伤寒杆菌作用最强——治疗伤寒的首选药。（2）对G（+）菌作用不及青霉素和四环素。（3）不良反应抑制骨髓造血功能（主要）灰婴综合症（死亡率约40%）——新生儿、早产儿、孕妇及哺乳妇女禁用。（微循环障碍、紫绀、呼吸浅表）脂肪肝——肝病患者使用氯霉素可引起脂肪肝。可逆性白细胞减少（一旦发现，立即停药！）不可逆再障（罕见、但死亡率高）5.结构改造目的——去除苦味，增强抗菌活性，长效、降毒。（1）伯-OH成酯——无苦味（适于儿童服用），具长效。C15H31COOR（棕榈酸酯）：无味氯霉素丁二酸单酯：琥泊氯霉素(277页）（2）强吸电子基——抗菌活性增强。甲砜基代硝基：甲砜霉素（278页）（3）减小毒性——无明显改善1.掌握内容（1）结构通式：青霉素类、头孢菌素类、四环素类。（2）代表药物：青霉素（青霉素G）阿莫西林，头孢氨苄，四环素，氯霉素，的结构、理化性质、稳定性（β-内酰胺类、四环素类）、用途及不良反应（氨基糖甙类）。（3）β-内酰胺类的结构改造及构效关系（耐酸、耐酶、广谱）。（4）β-内酰胺类作用机制。2.熟悉内容（1）熟悉青霉素类的母核结构（242页）。（2）氨苄西林、苯唑西林、头孢噻肟、链霉素，红霉素、克拉维酸、氨曲南、舒巴坦、土霉素、阿米卡星、庆大霉素的结构、用途。（3）氨基糖甙类、红霉素类及四环素类的通性。小结.重点试题1.青霉素钠具有下列哪些特点A.在酸性介质中稳定B.遇碱使β-内酰胺环破裂C.溶于水不溶于有机溶剂D.具有α-氨基苄基侧链E.对革兰阳性菌、阴性菌均有效答案：B、C2.β-内酰胺酶抑制剂有A.氨苄青霉素B.克拉维酸C.头孢氨苄D.舒巴坦E.阿莫西林答案：B、D3.氯霉素具有下列哪些特性A.具有旋光性B.能引起骨髓造血系统损伤，引起再生障碍性贫血C.能被锌和氯化钙还原为羟胺衍生物D.与茚三酮试液产生紫红色E.性质稳定，耐热，但在强酸强碱溶液中可发生水解答案：ABCE4.下列哪种药物可被水解A.青霉素钠B.环磷酰胺C.红霉素D.毗哌酸E.布洛芬答案：ABC5.甲砜霉素与下列那种药物作用相似A.克拉维酸B.红霉素C.美他环素D.头孢菌素E.氯霉素答案：E4.A.更生霉素B.阿米卡星C.红霉素D.多西环素E.阿莫西林（1）氨基糖甙类抗生素（2）四环素类抗生素（3）大环内酯类抗生素（4）抗肿瘤抗生素答案：BDCA5.下列哪些说法不正确A.头孢氨苄不耐酸也不耐酶，易分解失效B.多西环素为半合成四环素类抗生素C.红霉素因含有内酯结构，对酸不稳定D.克拉维酸没有抗菌活性E.苯唑西林是第一个发现的耐酸耐酶并可口服可注射的青霉素答案：AD