蕈样霉菌病综合征

蕈样霉菌病（MF）/Sézary综合征一般资料•1806年，法国皮肤病学家Alibert首先描述MF此病。美国年发病率0.29/105，在每年新发病的HNL中不超过1000例。MF发病高峰年龄在55~60岁，男女之比2:1。Sézary等于1938年报告了由红皮病，具有折叠的单个核细胞白血病，在皮肤的周围淋巴结中含有同样特点的细胞所组成的三联症。23年后Taswell等在美国文献中正式承认Sézary综合征。Sézary综合征被认为是MF的一个变异型。病因•不明，过去认为接触化学物等可致病的假设，在最近大规模病例对照研究中未得到证实。多个报道HTLV-1在外周血或皮肤处发现，但也有相等数量的报道否认有此关系。少数研究提示组织相容性抗原与MF及Sézary综合征有关，特别是Aw31，Aw32，B8,Bw38和DR5。在肿瘤细胞中存在染色体的异常，主要是1号及6号的缺失或异位。临床特点•MF自然病程长。皮肤表现多种多样，初发皮损通常为鳞屑样斑块，可伴有瘙痒，病变常局限于躯干，可出现皮肤颜色改变（皮肤萎缩伴有毛细血管扩张）或伴有粘蛋白性脱发。当病变发展时，皮损可变成浸润性斑块，范围更广，可进一步变成肿瘤结节或溃疡。•全身红皮病，皮肤出现严重的萎缩或苔藓样改变，瘙痒、脱屑更加明显，斑块或肿瘤结节可同时存在，通常伴有淋巴结肿大。如果外周血有侵犯，称为Sézary综合征，预后差。红皮性MF可转变成CD30+大细胞淋巴瘤，进展快，预后差。•皮肤外病变与皮肤病变程度有关，局限性斑块极少有皮肤外侵犯，广泛性斑块8%有皮肤外累及，肿瘤性或全身红皮病则可达30~45%，通常先有淋巴结肿大，特别是在皮肤病变的引流区，随后有内脏侵犯，最常见的是肺、脾、肝和消化道。尸检发现终末期病人，任何器官均可累及。诊断•皮肤活检表皮及上皮有非典型的单个核细胞浸润，可形成Pautrier微脓肿。•免疫表型CD4阳性，CD8及CD7常阴性。TCR基因重排有助于早期诊断MF。•NCI最初提出Sézary细胞在外周血淋巴细胞中大于5%；现在多数人认为至少占淋巴细胞的20%，或外周血绝对计数至少为1000/mm3。•NCI淋巴结分类系统LN-0，-1，-2，-3，或-4代表无不典型细胞侵润–淋巴结结构完全被不典型细胞或肿瘤细胞取代。分期及预后TNMBClassificationforMFT(skin)T1Limitedpatch/plaque(10%oftotalskinsurface)T2Generalizedpatch/plaque(≥10%oftotalskinsurface)T3TumorsT4GeneralizederythrodermaN(node)N0LymphnodesclinicallyuninvolvedN1Lymphnodesenlarged,histologicallyuninvolved(include“reactive”and“dermatopathic”nodesN2Lymphnodesclinicallyuninvolved,histologicallyinvolvedN3LymphnodesenlargedandhistologicallyinvolvedM(viscera)M0NovisceralinvolvementM1visceralinvolvementB(blood)B0Nocirculatingatypical(Sézary)cell(5%oflymphocytes)B1Circulatingatypical(Sézary)cell(≥5%oflymphocytes)ClinicalStagingSystemforMFClinicalstageTNMClassificationIAIBIIAIIBIIIAIIIBIVAIVBT1T2T1-2T3T4T4T1-4T1-4N0N0N1N0-1N0N1N2-3N0-3M0M0M0M0M0M0M0M1•皮肤病变的程度与类型，有无皮肤外侵犯是预后的主要因素。•T1，IA预计寿命与一般人群无差异，中位生存近33年，只有9%病人发展到晚期，这些病人对初治反应不佳且平均年龄较大。•T2,IB或IIA中位生存11年，24%病人进一步发展，20%死亡原因与MF有关，IB与IIA长期生存率相差无几。•T3,IIB与T4,III无皮肤外病变，中位生存分别为3.2年及4.6年，大多数死于MF。•无论IVA或IVB中位生存期少于1.5年。外周血中出现Sézary细胞(B1)并不改变临床分期，但通常与T分期晚(T4)和皮肤外病变有关。•淋巴结活检显示少量不典型细胞（LN-1orLN-2），80%的病人存活5年；副皮质区出现大量成串的不典型细胞（LN-3）者5年生存率为30%；淋巴结全部被侵润（LN-4）只有15%的病人能存活5年。治疗•IA（局限性斑块，T1）病变局限，可选用局部化疗（最常用HN2），光疗（紫外线B[UVB]或补骨脂素+紫外线A[PUVA]），或局部放疗（光子束治疗[EBT]）。•HN2局部治疗CR70%到80%。与全身EBT相比在长期生存和无病生存方面无差异。•用HN2局部治疗的病人，皮损消失一般出现在治疗后6~8月，停止治疗半数病人复发，但其中大多数人恢复治疗有效。HN2局部治疗使20%~25%的病人取得长期CR（10年）。•HN2局部治疗的机制不仅有烷化剂特性，还可能与免疫调节有关。•HN2配制成10~20mg/dl，可全身或局部应用，每天一次直到皮损完全消失，维持治疗一般为半年。•若反应特别慢，浓度可增加到30~40mg/dl或者改为一天2次。•HN2局部应用的副反应是急性或延迟性过敏反应。偶见继发性鳞状上皮增生，多见于反复用HN2局部治疗者，HN2局部使用不吸收，骨髓抑制或对生殖方面的影响未观察到。•局部应用BCNU与HN2同样有效，但BCNU可被吸收，需注意其潜在的对造血方面的副作用，使用时间不宜过长，另外用BCNU的病人有出现毛细血管扩张的倾向。•对单一或局部病变，局部EBT同样有效。局部EBT治疗后用HN2作维持治疗。•无论UVB或PUVA对T1期病人均有效。补骨脂素插入DNA中，当接受UAV照射时，可产生光收缩作用使DNA发生铰链从而抑制DNA的复制，一般口服补骨脂素1.5~2小时后接受UVA照射。•PUVA开始时一周三次直到皮损消失，以后逐渐减少到二周一次。由于有致皮肤癌的危险，维持治疗一般不超过一年。皮损消失一般需2~6月，CR高达90%，停止治疗大多数复发，但恢复治疗仍有效。•PUVA急性并发症：红斑、瘙痒、皮肤干燥和恶心，远期并发症：患白内障危险性增加，有些病人尤其是接受多次HN2局部治疗者，得皮肤癌或黑素瘤的机会增加。•UVB对于早期局限性病变同样有效，一天一次或一周三次，皮损消失后逐渐减量直至停用，CR83%。•IB/IIA（全身斑块，T2）局部HN2，光疗（PUVA），或全身EBT。UVB由于穿透性差，一般不用。斑块特别厚的病人首选全身EBT；病变进展快对局部HN2或光疗无效的病人也需考虑全身EBT。•全身EBT结束后，HN2维持治疗至少6个月。EBT总量为36Gy，在十周内分次给予，18~20Gy后休息一周。•全身EBT急性并发症：红斑，脱屑。中长期并发症：脱发，治疗后2~4月大多数人有指（趾）甲暂时缺失。6~12月有出汗不畅及皮肤干燥，偶有散在的毛细血管扩张，鳞状细胞癌及基底细胞癌的危险性增加（曾使用HN2及PUVA）。•HN2局部治疗CR50~70%，全身EBT80~90%，但两者在长期生存方面无差异。•PUVACR50-80%。对一种治疗无效可改用其他方法，或采用联合治疗（全身EBT+局部HN2或PUVA+局部HN2或PUVA/全身EBT+α-干扰素/维甲酸）。PUVA+α-干扰素CR80%。PUVA+维甲酸与PUVA单用疗效相似，但可减少PUVA的剂量。•IIB（肿瘤，T3）全身EBTCR44-74%，但复发率高，常需局部辅助治疗。对肿瘤数比较少的病人，局部HN2/PUVA+局部EBT。对复发或治疗不佳者采用联合治疗，α-干扰素+PUVA或维甲酸+PUVA。α-干扰素+PUVA，CR33%。对难治性病例，也可采用生物治疗+化疗+/-局部治疗，或化疗+全身EBT，加用全身化疗者并不能提高总生存率。•III（红皮病，T4）皮肤炎症反应严重，皮肤增厚明显，局部治疗刺激大，全身EBT即使剂量低至4Gy，也可产生严重的脱屑反应。无外周血侵犯，低剂量PUVA逐渐加量，CR33-70%，但多在维持时复发，因此PUVA+α-干扰素可首选或治疗失败时选用，CR62%。•光祛除法常为红皮性MF或Sézary综合征的首选治疗。通常四周一次，病情严重时可2～3周一次，皮损完全消失即逐渐减少次数直至停用，CR21%。对光祛除法反应欠佳者加用α-干扰素，维甲酸可单用或与其他治疗联用。若单药化疗时常用MTX（5～50mg/wk），特别是无皮肤外病变者，CR41%。•IV期（皮肤外病变）化疗首选，可与局部治疗和生物治疗联合应用，多药联合治疗CR80~100%，但中位反应时间一般不超过一年。常用CHOP或CVP，其他包括CAVE，COMP，α-干扰素常作为化疗后辅助治疗。•MTX，vp-16,BLM,VLB或嘌呤拟似物（Fludarabine,2-deoxycoformycin)常作为单药治疗，但疗效较多药联合化疗差。•α-干扰素、维甲酸可分别单独或联合应用，也可与局部治疗或全身化疗联合应用。•巨电压光放射治疗可部分缓解淋巴结病变，通常与全身化疗或α-干扰素联合应用，对皮肤病变非常广泛的病人也可用全身EBT+化疗。•ABMT资料有限，有报道6例移植成功，其中五例有效，但这五例中三例有效期不足100天。新的治疗方法•抗T-细胞单抗疗效不佳。•重组融合蛋白（IL-2-白喉毒素）正在进行多中心III期临床试验，71个病人进入此项试验，临床分期IB~IV，均表达CD25，随机分成两个剂量组（9ν18µg/kg/d)，静滴5天，22天为一疗程，一共11个疗程。CR、PR分别为10%，20%。IIB或分期更晚的病人存在剂量依赖效应，总有效率在高剂量组为38%，低剂量组为10%。谢谢