中国药科大学博士论文答辩

第二十九章作用于血液及造血器官的药物血液系统常见病血栓出血贫血失血药物的分类抗凝血药纤维蛋白溶解药抗血小板聚集药促凝血药抗贫血药血容量扩充药第一节抗凝血药抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。Ⅰ纤维蛋白原Ⅱ凝血酶原Ⅲ组织凝血激素(组织因子)ⅣCa2+Ⅴ前加速素Ⅶ前转变素Ⅷ抗血友病因子Ⅸ血浆凝血活酶ⅩStuart-Prower因子Ⅺ血浆凝血活酶前质Ⅻ接触因子ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子凝血因子（bloodclottingfactors）前激肽释放酶(PK)激肽释放酶(Ka)高分子激肽原(HMWK)血小板磷脂(PL或PF3)血液凝固过程血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，是凝血因子按一定的顺序相继激活而形成凝血酶，最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。参与的凝血因子包括:以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶(Pre-K)、激肽释放酶(Ka)、高分子激肽原(HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等。反应过程见图。蛋白质有限水解“瀑布”样的反应链BloodVesselInjuryIXIXaXIXIaXXaXIIXIIaTissueInjuryTissueFactorCa2+VIIaVIIⅡⅡaFibrinogenFibrinmonomerFibrinpolymerXIII内源性凝血系统外源性凝血系统FactorsaffectedByHeparinVit.KdependentFactorsAffectedbyOralAnticoagulants第一步：凝血酶原激活物的形成第二步：凝血酶的形成纤维蛋白原转化为纤维蛋白ΧΧa（凝血酶原激活物的形成））凝血酶原（Ⅱ）凝血酶（Ⅱa）纤维蛋白原（Ⅰ）纤维蛋白（Ⅰa）凝血过程：三个阶段肝素（heparin）基本结构：（粘多糖硫酸酯）结构特点：1.带大量负电荷2.强酸性【药理作用】1.抗凝作用作用机制：肝素与抗凝血酶III（AT-III）结合，引起AT-III构象变化，加速AT-III抑制凝血酶(IIa)、IXa、Xa、XIa、XIIa（含Ser）的作用肝素---抗凝机制肝素＋ATⅢATⅢ凝血酶(IIa)及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα抗凝作用激活灭活（失活）ParenteralAnticoagulants:Heparin[PROTOTYPE]heparinthrombin*ATIIIATIIIheparinthrombin*thrombin*heparinATIIIATIIIthrombin**canalsobeFactorXa带有大量阴电荷有带阳电荷的赖氨酸残基发生变构重新作用于其他ATⅢ，连续应用可使后者耗竭精氨酸反应中心赖氨酸肝素IIaIXaXaXIaXIIa丝氨酸活性中心肝素的药理作用机制AT-III抗凝作用特点①体内、体外均有强大抗凝作用②口服无效，静脉注射③起效快（10min），作用时间短（3~4h）2.降脂水解乳糜微粒和VLDL3.抗炎4.抗血管内膜增生5.抑制血小板聚集【药理作用】【临床应用】1.血栓栓塞性疾病2.弥散性血管内凝血（DIC），应早期应用3.心血管手术、心导管及血液透析【不良反应】1.自发性出血解救：用具有正电荷、强碱性的鱼精蛋白iv2.抑制PAF（血小板活化因子），导致血小板减少3.过敏反应4.早产及胎儿死亡5.骨质疏松基本结构：4-羟基香豆素双香豆素（dicoumarol）华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）香豆素类（口服抗凝药）香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物（无活性）向氢醌型转化（有活性），从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。药理作用及机制Mechanismofaction凝血因子II.VII.IX.X前体凝血因子II.VII.IX.X氢醌型VitaminK环氧化型VitaminKNADHNAD香豆素类作用特点：1.体外无效（对血浆中已形成的凝血因子无拮抗作用）2.口服，起效缓慢（服后12~24h起效，1.5~2d达高峰）3.作用持久（停药后4~6d）临床应用:1.血栓栓塞性疾病2.预防深静脉血栓形成；3.心梗辅助药不良反应:1.出血静脉注射VitK1(植物甲萘醌)对抗输新鲜血浆或全血2.胎儿出血和畸胎生成3.皮肤坏死、过敏等第二节纤维蛋白溶解药fibrinolyticdrugs纤维蛋白溶解药激活纤溶酶而促进纤溶，也称溶栓药(thrombo1yticdrugs)用于治疗急性血栓栓塞性疾病对形成已久血栓难以发挥作用。主要缺点是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓同时可诱发严重出血。内源性前尿激酶尿激酶组织型纤溶酶原激活物t-PA纤溶酶原纤溶酶外源性阿尼普酶APSAC链激酶纤溶药的作用纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白(不溶性)纤维蛋白降解产物(可溶性)药物(+)(+)链激酶(streptokinase，SK)--药理作用与纤溶酶原结合，形成SK-纤溶酶原复合物后，使其变构，暴露催化部位而易于与纤维蛋白结合，转变成纤溶酶。并促使游离的纤溶酶原转变成纤溶酶从而溶解纤维蛋白。链激酶(SK)－临床应用急性心肌梗塞：静脉或冠脉内注射可使心梗面积缩小，梗塞血管重建血流。深静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞：均有疗效，但须早期用药，血栓形成不超过6小时疗效最佳。链激酶(SK)－不良反应过敏反应：少数人用后：发热、寒战、头痛。血压突然下降。出血:以抗纤溶药对抗，必要时输全血或纤维蛋白原。禁忌症：出血性疾病、严重高血压、消化道溃疡、糖尿病、链球菌感染、妊娠早期、产后和术后患者，以及应用其他抗凝血药不久者禁用。尿激酶（urokinase，UK）作用:直接激活纤溶酶原，使纤溶酶原变成纤溶酶，发挥溶栓作用。应用：同SK，用于脑栓塞疗效明显。不良反应及禁忌症：出血治疗同SK寒战、发热，但不易引起过敏反应。组织纤溶酶原激活因子(tissue-typeplasminogenactivator，t-PA)药理作用：直接激活纤溶酶原，使纤溶酶原变成纤溶酶;t-PA对循环血液中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍，所以对血栓部位有一定选择性。组织纤溶酶原激活因子(t-PA)应用：急性心肌梗塞静脉滴注急性血栓栓塞性疾病不良反应少,是较好的第二代溶栓药第四节促凝血药维生素K凝血酶维生素K基本结构：甲萘醌1.天然形式脂溶性VitK1、VitK22.人工合成水溶性VitK3、VitK4•VitK2—存在于腐败的鱼粉中，人体肠道的细菌可以合成。•VitK1—存在于植物苜蓿中，现可人工合成。维生素K－药理作用维生素K是肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的辅酶，促进这些因子的前体蛋白分子的谷氨酸残基γ—羧化，转变成具有活性的凝血因子。维生素K缺乏，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。药理作用机制作为羧化酶的辅酶参与凝血因子II、VII、IX、X合成维生素K－临床应用1.维生素K缺乏引起的出血：如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻所致出血，新生儿及早产儿出血。2.长期或大量使用香豆素类、水杨酸类药物等所致出血。3.长期应用广谱抗生素：应作适当补充，以免维生素K缺乏。维生素K－不良反应毒性低VitK1静注过快：胸闷、出汗、颜面潮红、血压下降，故静注速度不宜超过5㎎/min。VitK3、VitK4口服：胃肠道反应。大剂量VitK3：对早产儿、新生儿可引起溶血性贫血、高胆红素血症、核黄疸。先天性红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶者亦可引起溶血性贫血。第五节抗贫血药贫血：循环血液中红细胞数和血红蛋白含量低于正常临床常见病症及治疗药物缺铁性贫血铁剂巨幼红细胞性贫血叶酸和维生素B12再生障碍性贫血骨髓造血功能降低，治疗较困难抗贫血药：用于贫血的补充治疗铁剂常用药物硫酸亚铁、枸橼酸铁胺、右旋糖酐铁药理作用铁是血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶、金属黄素蛋白酶的重要组成部分。铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质。体内过程吸收：十二指肠及空肠上段Fe3+还原为Fe2+酸性环境促吸收体内铁的存储影响吸收转运：Fe2+吸收入血后即被氧化成Fe3+，与血中的转铁蛋白结合成血浆铁，转运到肝、脾、骨髓等部位储存。分布：①65%以血红蛋白形式分布到全身；②25-30%以铁蛋白或含铁血红素形式储存在肝、脾、骨髓中；③5%为组织铁，存在于肌红蛋白、各细胞色素、细胞内氧化还原酶等中。排泄：主要通过肠道或皮肤等细胞脱落排泄，极少量由尿、胆汁及汗中排泄；未吸收铁剂或食物铁则由大便排出。1、治疗缺铁性贫血，疗效甚佳。2、硫酸亚铁吸收良好，价格也低，最常用。构椽酸铁铵为三价铁，吸收差，但可制成糖浆供小儿应用。右旋糖酐铁供注射应用，仅限于少数严重贫血而又不能口服者应用。临床应用不良反应1.胃肠道反应恶心、呕吐、便秘（与肠中H2S结合，减少了H2S对肠蠕动刺激作用）.2.过敏反应注射铁剂可引起局部疼痛,部分患者可出现畏寒发热等过敏反应,严重时可致过敏性休克.3.急性中毒小儿误服1g以上可致急性中毒中毒表现:坏死性胃肠炎,甚至休克.急救措施:①磷酸盐或碳酸盐洗胃②用特殊解毒剂去铁胺结合铁③抗休克治疗叶酸folicacid结构蝶啶核、对氨苯甲酸（PABA）及谷氨酸组成药理作用1.转为5-甲基四氢叶酸，使VB12转成甲基B122.传递一碳单位，参与体内多种生化代谢P303①②③③VB12叶酸临床应用1.巨幼红细胞性贫血：叶酸为主+VB122.叶酸对抗药甲氨喋呤、甲氧苄啶、乙氨嘧啶所致的巨幼红细胞性贫血：甲酰四氢叶酸钙治疗（叶酸二氢叶酸四氢叶酸5-甲基四氢叶酸）3.恶性贫血的辅助治疗:VB12缺乏引起,大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。二氢叶酸还原酶体内过程1.在胃内与内因子(胃壁细胞分泌的糖蛋白)结合，免受消化进入空肠由肠粘膜吸收2.吸收后有90%储存于肝3.肾排泄维生素B12(vitaminB12)为含钻复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。药理作用维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。1、参与核酸和蛋白质的合成2、促进四氢叶酸的循环利用3、维持有鞘神经纤维功能甲基丙二酰CoA琥珀酰CoA参与三羧酸循环（该过程参与神经髓鞘脂质合成）VB12临床应用1.恶性贫血内因子缺乏VB12为主+叶酸2.巨幼红细胞性贫血3.神经系统疾病、肝病的辅助治疗第六节血容量扩充药右旋糖酐扩充血容量，改善微循环，渗透性利尿作用用于防治低血容量休克思考题：联系肝素和香豆素类药物的作用机制，理解其作用特点和应用。试述维生素K的药理作用及临床应用肝素、香豆素类、促纤溶药过量引起的出血，各用何药物对抗？临床应用的铁剂有哪些？口服铁剂的主要不良反应是什么？哪些因素影响铁在消化道的吸收？试述叶酸和VB12在作用和应用的异同点。