中国药科大学药理学第39章胰岛素及口服降

第39章胰岛素及口服降血糖药INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTS糖尿病：内分泌代谢紊乱性疾病胰岛素分泌绝对或相对不足糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱水、电解质代谢紊乱酸碱平衡失调治疗不及时治疗不当一系列并发症。糖尿病并发症：酮症酸中毒和高渗性糖尿病昏迷糖尿病肾病（肾小球硬化）糖尿病眼病（视网膜微血管病变）心脑血管病下肢动脉硬化肢端坏疽感染多发性周围神经炎中华医学会糖尿病学分会透露，2008年全国14个省市的调查显示，我国20岁以上人群中糖尿病患病率为9.7％，另有15.5％的人正处于糖尿病前期状态。据此估计，目前我国糖尿病患者可能超过9000万，糖尿病前期状态者则更多(部分人将在10年内转化为糖尿病患者)。仅靠空腹血糖值进行筛查，不经过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，44％男性和50％女性患者将会被漏诊。此次参与调查的所有受试者都经过了OGTT试验筛查，调查所显示的患病率远远超出了以往的估计。糖尿病分为Ⅰ型和Ⅱ型两类。Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型）胰岛β细胞数目减少，胰岛素分泌严重不足。多在幼年时发病。与自身免疫有关，患者血中存在针对自身胰岛素、胰岛细胞的抗体。病人须依赖胰岛素维持生命。Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型)为胰岛素抵抗或(和)胰岛素分泌不足。病因：遗传进食过多体力活动减少肥胖药物治疗方法：控制饮食运动疗法药物治疗第一节胰岛素来源：由胰岛β细胞分泌为51个AA的小分子蛋白质有A、B链，由二硫键以共价键相连药用胰岛素多由猪、牛胰岛提取65年我国首先合成牛胰岛素通过DNA重组技术利用大肠杆菌合成人胰岛素将猪胰岛素B链第3位的丙氨酸替换成苏氨酸获得人胰岛素InsulinChemistry药理作用调节血糖参与糖代谢脂肪代谢蛋白质代谢钾离子转运药理作用1.糖代谢增加血糖的利用，减少血糖来源而降低血糖。1）促进组织对糖的转运与摄取2）加速糖元合成，抑制分解3）加速糖的氧化和酵解4）抑制糖元异生5)促进葡萄糖转变为脂肪药理作用2、脂肪代谢增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体生成。胰岛素缺乏，糖代谢障碍，能量供应不足，大量脂肪酸氧化提供能量而产生大量酮体，易发生酮症酸中毒。胰岛素抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸，使酮体生成减少，可纠正酮症酸中毒。药理作用3、蛋白质代谢促进氨基酸转运促进蛋白质合成中的转录和翻译过程，增加蛋白质合成抑制蛋白质分解药理作用4、钾离子转运激活细胞膜Na＋,K＋—ATP酶，促进K＋内流，增加细胞内K＋浓度，降低血K＋水平。靶组织:肝、肌肉、脂肪细胞。胰岛素受体:2个α亚单位2个β亚单位跨膜糖蛋白作用机制胰岛素与靶细胞膜上受体α亚基结合，引起β亚基的自身磷酸化，激活β亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致细胞内某些蛋白的磷酸化反应，产生一系列生物效应。例如:葡萄糖载体蛋白被磷酸化，向胞膜暴露区移动，加速葡萄糖转运到细胞内。体内过程：易被消化酶破坏，口服无效，必须注射给药。s.c吸收快，t1／29-10min，作用持续数小时。被肝、肾中的代谢酶破坏。为延长时间，用珠蛋白、精蛋白与之结合，再加入微量锌使制剂稳定。s.c或im，形成沉淀，缓慢溶解吸收。中效、长效。临床应用：1、治疗各型糖尿病①Ⅰ型糖尿病(胰岛素依赖型)，幼年发病，胰岛素是唯一药物。②Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型)经饮食控制和口服降血糖药效果不佳者。③发生酮症酸中毒和糖尿病昏迷者。④糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤和手术者。⑤Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病人手术前准备。临床应用：2、促进K＋进入细胞内胰岛素与葡萄糖合用可促进K＋进入细胞内。1）防治心肌梗死时的严重心律失常胰岛素、葡萄糖与氯化钾三者同用，使K＋进入细胞内，促进细胞膜极化状态的恢复。2）烧伤引起的血钾过高胰岛素、葡萄糖合用，可纠正血钾过高。临床应用：3、其他胰岛素、ATP和辅酶A组成能量合剂，作为心肌炎、肾炎、肝硬化的辅助治疗。不良反应—1、低血糖反应原因：胰岛素用量过大、未按时进食、运动过量表现：饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤、惊厥、休克、昏迷(血糖40mg%)，可造成严重脑损伤或致死。处理轻症：摄食、饮糖水。重症:静注50%葡萄糖解救。不良反应—2、过敏反应异体蛋白，可使人体产生相应抗体如IgE。牛胰岛素发生率较高。表现：注射部位瘙痒、肿胀和红斑荨麻疹、血管神经性水肿偶见过敏性休克轻者：抗组胺药治疗重者：糖皮质激素治疗不良反应—3、胰岛素抵抗应用超过常用量的胰岛素，降糖效果不佳，需加大剂量。（1）急性抵抗需增加剂量达数百单位甚至数千单位。原因:①感染、创伤、手术等应激状态下，血液中抗胰岛素物质增多。②酮症酸中毒时，大量脂肪酸和酮体妨碍葡萄糖的摄取利用。③pH降低，减少胰岛素与受体结合。不良反应—3、胰岛素抵抗（2）慢性抵抗每日需用200单位以上者。原因:①机体产生胰岛素抗体，胰岛素与抗体结合，不能发挥作用。②胰岛素受体密度减少或亲和力下降，对胰岛素反应性降低。③体内抗胰岛素物质增多。赖氨酸脯氨酸胰岛素InsulinLysineProline通过重组DNA技术，将人胰岛素β链中28位脯氨酸与29位赖氨酸位置调换，形成的胰岛素类似物。作用同胰岛素。速效，比内源性人胰岛素起效更快，控制餐后血糖效好。赖脯注射液（优泌乐），美国礼来公司生产，胰岛素泵，接近人体生理胰岛素分泌。第二节口服降血糖药使用方便，作用缓慢、弱，适于轻型、中型糖尿病。一、磺酰脲类(sutfonylureas)二、双胍类(Diguanides)三、α-葡萄糖苷酶抑制剂四、胰岛素增敏药五、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂一、磺酰脲类第一代药物：不良反应较大，已少用。甲苯磺丁脲(甲糖宁,Tolbutamide,D860)氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代药物：效能与第一代相似，不良反应较少格列本脲(优降糖，G1ibenclamide)最常用格列吡嗪(吡磺环己脲，G1ipizide)格列齐特(达美康，G1iclazipe)药理作用1、降血糖作用正常人胰岛功能尚未完全丧失者均有效。⑴刺激胰岛β细胞释放胰岛素机制：胰岛β细胞上有磺酰脲受体D+R→DR→阻滞KATP通道，阻止K＋外流→膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触发胞吐,↑胰岛素释放药理作用1、降血糖作用⑵抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素。⑶增加胰岛素受体密度，增强外源性胰岛素作用。2、抗利尿作用氯磺丙脲促进抗利尿激素分泌。3、对凝血功能的影响格列齐特可降低血小板粘附性，增加纤维蛋白溶解酶活性。临床应用1、糖尿病①经控制饮食无效的Ⅱ型糖尿病。②胰岛功能尚存者，磺酰脲类与胰岛素合用，可刺激内源性胰岛素分泌，减少外源性胰岛素用量。③对胰岛素抵抗者。2、尿崩症：氯磺丙脲不良反应：1、胃肠道反应：胃酸分泌增加、恶心、腹痛等，合用抗酸药。2、肝损害：黄疽、转氨酶升高，氯磺丙脲多见，定期检查肝功能。3、偶见骨髓抑制：定期检查血象。不良反应：4.持久性低血糖反应停药后低血糖反应可持续几天，须反复静滴葡萄糖解救。药物过量所致，氯磺丙脲多见，老人及肝肾功能不良者较易发生，新型磺酰脲类较少见。肝、肾功能不全，白细胞减少，对磺胺类过敏者，孕妇禁用。药物相互作用①与血浆蛋白结合率较高的药物合用，可使游离型增多，作用加强甚至诱发低血糖，如水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素类、甲氨蝶呤等。②与氯霉素、保泰松等肝药酶抑制剂合用，可使半衰期延长，导致低血糖。二、双胍类常用药物：二甲双胍(甲福明，Metformine)苯乙双胍(降糖灵，Phenformine)药理作用1）减少葡萄糖的吸收2）减少糖原异生3）促进组织摄取葡萄糖4)增加胰岛素与受体的结合5)减少胰高血糖素的释放6)降低血中甘油三酯和胆固醇含量7)减少胰岛素抵抗临床应用使糖尿病人血糖明显降低。（1）经控制饮食无效的轻度Ⅱ型糖尿病，特别是肥胖病例，用药后可降低血中甘油三酯和胆固醇含量，有助于体重减轻。（2）用磺酰脲类药物血糖控制不佳者。不良反应发生率较磺酰脲类高。1、胃肠道反应食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等。2、乳酸性酸血症与药物增加糖的无氧酵解有关。二甲双胍较少发生。低血糖的发生较少。慢性心、肝、肾疾病者和孕妇禁用。三、α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitors)新型口服降血糖药阿卡波糖(Acarbose)伏格列波糖(Vodibose)作用机制：在小肠上皮细胞刷状缘，与糖类竞争a-葡萄糖苷酶，减慢碳水化合物水解生成葡萄糖的速度，并延缓其吸收。临床应用降低餐后高血糖。1、经控制饮食无效的轻、中度Ⅱ型糖尿病，特别是空腹血糖正常而餐后血糖明显升高者。2、用磺酰脲类治疗的Ⅱ型糖尿病，餐后高血糖控制不理想者。3、用胰岛素治疗，血糖波动大的I型患者。腹胀、腹泻等胃肠道反应。肝损害。四、胰岛素增敏药噻唑烷酮类化合物(thiazolidinediones，TZDS）新型口服降血糖药罗格列酮(Rosiglitazone)吡格列酮(Pioglitazone)环格列酮(Ciglitazone)恩格列酮(Englitazone)药理作用1.改善胰岛素抵抗,降低血糖降低靶细胞的胰岛素抵抗，使空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素水平明显降低。2．纠正脂质代谢紊乱降低血浆游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯(TG)水平，增加高密度脂蛋白(HDL)水平。药理作用3.防治Ⅱ型糖尿病的血管并发症抑制血小板聚集、炎症反应及内皮细胞增生，延缓动脉粥样硬化的发生。可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病理改变明显减轻。作用机制肝、肌肉、脂肪细胞上存在过氧化物酶增殖体受体γ，该受体被药物激活时，可调节与胰岛素效应相关的多种基因的转录，如葡萄糖的生成、转运、利用及脂肪代谢的调节。临床应用治疗Ⅱ型糖尿病，特别是产生了胰岛素抵抗者。可单用，也可与磺酰脲类、双胍类或胰岛素合用。6~12周产生最大效应。不良反应低血糖发生率低，安全性好。有嗜睡、水肿、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。五、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈Repaglinide为苯甲酸类衍生物，化学结构与磺酰脲类不同，作用的受体也不同。与受体结合后，可阻断β细胞膜上ATP敏感的钾通道，促进胰岛素分泌。特点：快，15min起效，1h达峰值，T1/21h瑞格列奈Repaglinide用于Ⅱ型糖尿病，特别是餐后血糖高者。餐前15min服用，30min内出现促胰岛素分泌反应。对磺酰脲类过敏者可用。低血糖反应较磺酰脲类少。胃肠道反应、过敏反应、暂时性视觉异常。第二节其他新型降血糖药依克那肽(exenatide)胰高血糖素样肽(GLP-1)：葡萄糖依赖性地促进胰岛素的合成和分泌。依克那肽是GLP-1类似物，可激动胰岛β细胞膜上GLP-1受体。通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，胞内cAMP升高，细胞膜K+通道关闭，细胞去极化，诱发电压依赖性Ca2+通道开放，Ca2+内流，胞内Ca2+增多，触发胰岛素合成和释放。依克那肽(exenatide)s.c，每天两次，早餐和晚餐前1h内用药。不得餐后使用。T1/22.4h。治疗血糖控制不佳的Ⅱ型糖尿病。可与二甲双胍、磺酰脲类、TZDs合用。不能用于I型糖尿病及酮症酸中毒。与磺酰脲类合用时低血糖的发生率增加，应减少磺酰脲类剂量。与双胍类合用时很少有低血糖。普兰林肽(pramlintide)胰岛淀粉样肽(isletamyloidpolypeptide)又称胰淀素(amylin)，是37个氨基酸残基组成的肽类激素。进食后，胰淀素和胰岛素由胰岛β细胞同时分泌。胰淀素的作用：（1）减慢胃排空，使葡萄糖吸收减慢。（2）抑制餐后胰高血糖素的分泌。（3）调节食欲，引起饱腹感。胰岛β细胞损伤时，胰岛素和胰淀素的分泌均减少。普兰林肽(pramlintide)是人工合成的胰淀素类似物，将胰淀素25位的丙氨酸、28位和29位的丝氨酸用脯氨酸代替，成为稳定的水溶性物质。皮下注射辅助治疗I型和Ⅱ型糖尿病。用于单用胰岛素，或胰岛素和磺